真實世界證據與準實驗工具箱

一個真實世界證據與準實驗方法的互動教學工具箱。每個方法都有六層，① 是什麼 · ② 互動講解 · ③ 資料分析 · ④ 假設檢驗 · ⑤ 用 AI 強化 · ⑥ 如果……？在下面挑一個方法、用名稱搜尋，或用「怎麼選」走一遍決策樹。

⚠ 本工具所有內建資料皆為純屬虛構的合成示範資料，僅供教學展示。

因果推論 What If：分章讀書筆記

這是 Hernán & Robins《Causal Inference: What If》（免費教科書）逐章重點的雙語讀書筆記，屬於我們自己整理的摘要，並非書本原文；完整內容請看下方連結的免費全書。

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SCCS 自身對照病例系列：分章讀書筆記

這是 Farrington、Whitaker 與 Ghebremichael-Weldeselassie《Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R》（CRC Press, 2018）逐章重點的雙語讀書筆記，屬於我們自己整理的摘要，並非書本原文。

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名詞表

把工具箱各處的重要名詞集中在一頁。用搜尋直接找到定義；內容會跟著你選的語言顯示。

用「隨機接種提醒」的故事看懂工具變數

我們想知道一個因果問題：去接種疫苗，真的能改善健康嗎？ 最直覺的做法是「把有打疫苗的人和沒打的人直接比較」，但這會被誤導。

把名字拆開來看：「工具變數」

變數就是資料裡一欄會變動的量，這裡是「這個人有沒有收到隨機提醒」。工具（instrument）是個比喻：把它想成一支你能從外面推的槓桿（或撬棒）。推這支槓桿會去動「這個人要不要接種」，但槓桿本身 不會直接碰到健康，它唯一通往健康的路，是透過接種。正因為它只推得動處置、又跟結果沒有別的牽連，你才能用它把「接種→健康」的因果，從一堆干擾因子底下撬出來。像這支槓桿一樣運作的變數，就叫工具變數。

為什麼不能直接比較？

會主動去打疫苗的人，可能本來就比較注重健康、平常也更願意運動、按時看醫生。於是他們後來比較健康，不一定是疫苗的功勞，而是「健康意識」這個看不見的干擾因子同時影響了兩邊。直接比較會高估真正的效果。

工具變數的聰明之處

我們改用一個「外力」當作切入點：衛生單位隨機抽中一些社區，主動寄出免費接種提醒、並安排到府接種服務。抽中哪些社區是隨機的，跟個人有沒有健康意識無關，但它會推一部分人去接種疫苗。這個外力就是工具變數（Instrument）。

重點：接種提醒（Z） 只透過 讓人去接種（A）來影響健康（Y），而且不受「健康意識（U）」影響。因此用它當切入點，就能把 U 造成的汙染繞過去。

三種人

Complier（順從者）

收到提醒就會去接種、沒收到就不會。IV 估計的就是這群人的效果。

Always/Never-taker（一律接受者／一律不接受者）

不管有沒有收到提醒，行為都一樣（本來就會打 / 怎樣都不打）。他們不提供因果資訊。

Defier（反抗者）

收到提醒反而更不去打，我們假設這種人不存在（單調性）。

一句話總結

工具變數法 = 先看「接種提醒推動了多少人去接種」（第一階段），再看「接種提醒讓健康改變多少」（簡化式），兩者相除就得到 順從者身上的真正因果效應（稱為 LATE）。想看實際數字，請到 ② 互動講解 與 ③ 資料分析。

動手玩：外力「夠不夠力」會怎樣影響答案

先用白話想一遍

衛生單位寄出接種提醒，我們想用「收到提醒的人後來有沒有比較健康」去回推疫苗到底有沒有效。但這招好不好用，取決於兩件事：

① 這個提醒有多少「說服力」，能真的說動多少人去打針？
② 我們調查了多少人，問越多人，答案就越穩、越不會亂跳。

下面兩個滑桿就是讓你調這兩件事。我們偷偷把真正的疫苗效果固定成 1.80，你來看看：自己拉出來的估計，能不能準確抓到這個藏起來的 1.80。

這個提醒的「說服力」：9.0% 收到提醒的人裡，有多少人因此真的去打針。說動越多人，後面越好估。我們調查了多少人：1.0× 調查越多人，答案的誤差範圍越小、越穩定。

這個提醒夠不夠力

–

估出來的疫苗效果

–

真正答案藏在 1.80

答案的誤差範圍

–

觀察：當「提醒的說服力」很低（沒說動幾個人），就算真正效果固定是 1.80，你的估計也會劇烈亂跳、誤差範圍超寬，這就是 IV 分析最大的陷阱。

看專有名詞解釋

順從者比例 complier share（first-stage coefficient）

當衛生局隨機寄出提醒，人可以分成幾種。有些人不管怎樣都會去打（always-taker），有些人不管怎樣都不會打（never-taker），這兩種人不論有沒有收到提醒、行為都一樣，所以他們完全無法告訴你「提醒到底有沒有用」。只有「收到提醒才去打、沒收到就不打」的人，才是真正被提醒推動而改變行為的人，他們就是順從者；順從者比例就是這群被推動的人佔全體的多少。這群人是整個方法的引擎：IV 完全靠「觀察這個推力改變了什麼」來反推疫苗效果，所以被推動的人越多，資料能說的就越多。具體說，收到提醒者打針率 58%、沒收到者 52%，這 6 個百分點的差距＝順從者比例 0.06，只有 6% 的人在替整個估計出力。它就是第一階段 A = π₀ + π₁·Z + ε 的斜率 π₁，也是後面一切都要除以的分母，所以比例太小就代表估計很不穩、會亂跳（Imbens & Angrist 1994）。

第一階段 F 統計量 first-stage F（instrument strength）

在把提醒當成你的槓桿之前，你得先確認它的推力是真的、不是雜訊，第一階段 F 就是專門做這個檢查的分數。它問：在整份資料裡，提醒到底有沒有把打針率推動到「明顯超過隨機晃動」的程度？F 很大代表推力強而可靠；F 很小代表「提醒會推動打針」這件事很可能只是運氣。這之所以關鍵，是因為每個 IV 答案都要除以工具的強度，第一階段很弱就等於在除以一個接近 0 的數，這既會把誤差範圍撐到很寬，也會把「提醒身上任何小瑕疵」放大成巨大偏誤。例如 F=42 又夠力又安全，F=4 就代表估計不可信、區間大到沒意義。嚴格說它是在檢定 A = π₀ + π₁·Z + ε 裡 π₁ 是不是 0；常見的經驗法則是希望 F>10（Staiger & Stock 1997），而較新的研究（Lee, McCrary, Moreira & Porter；Andrews, Stock & Sun）指出可能需要更高門檻，這也是 Anderson–Rubin 區間等「弱工具穩健」方法存在的原因。

弱工具 weak instrument

弱工具就是「推力太小、根本不夠用」的外力，提醒幾乎改變不了人們會不會去打針，於是可供學習的順從者寥寥無幾。它聽起來無害（「弱工具頂多答案吵一點」），其實是個陷阱：當提醒和打針的關聯很微弱時，IV 估計會不再像乾淨的因果數字，反而偏回它本來要修正的、有混淆的普通比較，有時甚至比不修還糟，同時誤差範圍寬到什麼都說不出來。舉例來說，若提醒只讓打針率動一點點、第一階段 F 只有 3，那就是弱工具，它算出的 IV 數字不該被當成效果報告出去。常見的警示線是 F < 10（Staiger & Stock 1997）：偏向那個混淆比較的幅度大約是 1/F，而傳統信賴區間也會失準。對策是換一個真正更強的外力、改用偏誤較小的 LIML，或改用弱工具穩健推論（Anderson–Rubin）。

IV 估計（LATE） local average treatment effect

IV 交給你的數字不是疫苗對所有人的效果，而是「被提醒推去打針的那群人（順從者）」身上的效果，對其他人都不算數。這就是為什麼叫局部平均處置效果，局部於被推動的那群人。它的算法很單純：把「打開提醒時健康變了多少」除以「打針率變了多少」，也就是把推力造成的結果變化，用推力造成的打針變化去縮放。舉例來說，若收到與沒收到提醒者的健康差 0.14、打針率差 0.06，估計就是 0.14 ÷ 0.06 ≈ 2.4。寫成簡式就是 Wald 比值 LATE = Cov(Y,Z)/Cov(A,Z)（Imbens & Angrist 1994）。正因為它只替順從者發言，它通常不是「對所有人」的效果，而且綁定在這個特定提醒上：換個外力會推動不同的一群順從者、可能得到不同的 LATE，所以兩個都完全有效的 IV 研究，可以正當地得出不一樣的數字。

95% 信賴區間 95% confidence interval

「LATE = 2.4」這種單一數字是你的最佳猜測，但換一批人來抽樣，猜測會稍微不同，95% 信賴區間就是這個猜測真實的誤差範圍。把它讀成「資料無法排除的效果大小範圍」：越寬，代表資料越沒把答案釘死。對 IV 來說這比一般分析更重要，因為區間寬窄是由工具強度決定的，弱提醒或順從者少，區間就會變得非常寬，這正是資料在提醒你「別太相信那個點估計」。舉例來說，LATE=2.4、區間 1.1–3.7，表示效果相當明確為正、但大小模糊；若區間是 −1 到 6，那連正負號都看不太出來。課本版的算法是 估計 ± 1.96 × 標準誤，它的意思是「這類區間在重複抽樣下有 95% 機率涵蓋真值」。弱工具下這個保證會失效，所以才偏好不論提醒強弱都有效的弱工具穩健區間（Anderson–Rubin）。

資料分析：跑一次完整的 IV

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：工具變數兩階段最小平方法

出處 — R 使用 AER 套件的 ivreg()，寫法同 AER 官方手冊／vignette 對 ivreg 的示範（公式以 | 分隔內生變數式與工具變數集），並以 summary(diagnostics=TRUE) 取得弱工具第一階段 F 與 Wu-Hausman；Stata 為官方手冊的 ivregress 2sls 搭配 estat firststage；SAS 為 PROC SYSLIN 的 2SLS 標準用法。

文件與套件： AER (ivreg)

這是可直接在可下載的 iv_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：health_score_change、vaccinated、vaccine_reminder、age、female、bmi、chronic_conditions、income_band）。

SAS — proc syslin 兩階段最小平方

/* read CSV */
proc import datafile="iv_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* 2SLS: instrument vaccinated with vaccine_reminder */
proc syslin data=d 2sls;
    endogenous vaccinated;
    instruments vaccine_reminder age female bmi chronic_conditions;
    model health_score_change = vaccinated age female bmi chronic_conditions;
run;

proc syslin 加上 2sls 選項，將 vaccinated 視為內生變數，並以 vaccine_reminder 及外生共變項作為工具變數。

R — AER::ivreg

# instrumental-variables 2SLS with weak-instrument F
library(AER)
d <- read.csv("iv_sample.csv")
fit <- ivreg(health_score_change ~ vaccinated + age + female + bmi + chronic_conditions |
             vaccine_reminder + age + female + bmi + chronic_conditions, data = d)
summary(fit, diagnostics = TRUE)

直線符號 | 之後列出完整工具變數集合；diagnostics=TRUE 會輸出弱工具第一階段 F 值與 Wu-Hausman 檢定。

Stata — ivregress 2sls

* read CSV and fit 2SLS
import delimited "iv_sample.csv", clear case(preserve)
ivregress 2sls health_score_change age female bmi chronic_conditions ///
    (vaccinated = vaccine_reminder)
estat firststage
* ivreg2 (Baum, Schaffer, Stillman) gives richer weak-IV stats

ivregress 2sls 估計模型；estat firststage 給出第一階段 F 值。使用者撰寫的 ivreg2（Baum、Schaffer、Stillman）提供更多弱工具診斷。

這個分析可不可信？六道體檢

工具變數法要成立，得先通過幾道關卡。下面用白話幫你一項一項體檢，綠燈代表沒問題、黃燈要留意、紅燈代表有狀況。其中一道是「抓包測試」，不去證明外力合格，而是反過來挑它毛病、試著當場戳破它：戳不破才比較可信。每張卡片最下面可以展開看「專有名詞解釋」。先到 ③ 資料分析 載入資料，這裡就會自動跑。

（這幾項對應統計上的 A1–A4b 假設，以及一組「工具不等式」否證檢定，但你不用記這些代號，看白話說明就好。）

尚未載入資料，請先到「③ 資料分析」載入或上傳資料。

AI 怎麼幫「工具變數」一把

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。傳統方法估的是一個平均處置效果（ATE）。因果機器學習更進一步，瞄準個體化／條件效果（CATE）：誰受益、受益多少。Meta-learners（S-／T-／X-／DR-learner）是與模型無關（model-agnostic）的套法，把彈性 ML 放進輔助模型（結果與傾向模型），而因果識別仍靠和本頁相同的假設，無未測混淆、重疊／正性、一致性。對真實世界資料（EHR、登錄）要小心：彈性 ML 能減少模型設定錯誤的偏誤，但救不了未測混淆，而且「預測得準」不等於「因果效果」。本頁 ⑤ 的示範正是這個想法的一個具體案例，用彈性 ML 處理輔助模型，識別仍來自設計。出處：Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024；Kaddour 等, arXiv:2206.15475；Li & Chu 主編, Springer 2023。

還記得 ② 互動講解裡那個最大的陷阱嗎？外力（提醒）太弱，答案就會亂跳。 AI／機器學習能在這裡幫上兩個忙，下面我們用同一個疫苗的故事，一步一步看懂。

藥方一：把很多弱外力揉成一個強外力

一通提醒推不動幾個人，但如果手上有很多種小外力（接種提醒、診所傳單、公司提醒、社區廣播…），每個都弱，AI 能把它們聰明地加起來，合成一個夠力的大外力。

藥方二：讓「外力→打針」這條關係可以彎

有些外力的影響不是一條直線。用直線去抓會抓不到、以為它沒用；讓 AI 把這條關係「彎起來」，就能抓到直線錯過的力道。

安全帶：交叉擬合（一定要繫）

讓 AI 學這些關係時，有個鐵則：不能拿同一批人的資料既學習又驗證，否則它會「偷看答案」、給出看似漂亮其實騙人的結果。交叉擬合就是這條安全帶。

藥方一：把很多弱外力合成一個強外力

資料長什麼樣子？看著兩群人「疊加」後分開

每一列是有被推（青）與沒被推（灰）兩群人「傾向去打針」的分布。① 單一弱外力：兩團幾乎完全重疊，光看它幾乎猜不到誰會打針。② 疊加幾個，兩團開始拉開。③ AI 合成十幾個這種弱外力，兩群人就分成清楚的兩團，這時才看得出誰會去打針。那個「分得開」就是強度：很多分不開的弱外力，疊加成一個分得開的強工具。

先用白話想一遍

想像你手上有好幾種推人去打針的小外力，每一種單獨看都太弱（像 ② 裡那種會讓答案亂跳的弱提醒）。 AI 的做法是：把這些小外力各取一點、聰明地組合成一個全新的「合成外力」。合成後它變得夠力，答案就穩了。下面拉拉看：

手上有幾種小外力：12 種類越多，AI 能組合出的合成外力通常越強。每種外力的力道：3.0% 每一種單獨能說動多少人。刻意調很小，凸顯「單獨都很弱」。

最強的單一外力

–

單獨用最好的那一個

合成後的外力

–

AI 把全部揉成一個

合成後估出的效果

–

真正答案藏在 1.80

觀察：左邊一根根矮柱是每種外力單獨的力道（大多很矮、不及格線 10），最右邊那根高柱是 AI 合成後的外力，通常遠遠超過及格線。用單一弱外力估，誤差範圍寬到沒法用；用合成外力，範圍收窄、穩穩罩住 1.80。

看專有名詞解釋

候選工具變數 candidate instruments

白話：一堆各自太弱、單獨用不上的小外力。
定義：一組「看起來都合格」（影響處置、且只透過處置影響結果）的變數，但每個單獨的第一階段 F 都偏低。
為什麼重要：單一弱工具會讓 IV 估計亂跳；很多弱工具正確地合起來，卻可能有真正的力道。
例子：離診所的距離、簡訊提醒、小額補助、診所營業時段，每個都讓打針率動一點點。
公式：工具群 Z₁, Z₂, …, Z_k，各自的 π₁ 都很小。

工具合成（MLIV） instrument synthesis / machine-learned IV

白話：讓 AI 把很多弱外力「揉」成一個強外力。
定義：用機器學習一次吃進所有候選工具來預測處置，再把這個預測值當成單一、較強的合成工具。
為什麼重要：它能從一堆弱工具裡救出力道，但一定要搭配交叉擬合（見藥方三），否則預測會「偷看」結果、把偏誤帶回來。
例子：模型用四個外力預測每個人的打針傾向，這個預測分數就成了新工具。
公式：Â = f(Z₁…Z_k)（由 ML 學）再以 Â 當工具；對 Â 的第一階段 F 會高很多。

第一階段 F／弱工具／95% 信賴區間 recap

第一階段 F（柱子高度）＝工具強度，門檻 10；低於 10 ＝弱工具。95% 信賴區間＝誤差範圍。（完整定義見 ②「看專有名詞解釋」。）這裡重點在看圖：每個單一外力的柱子都很矮（弱），但合成後的工具柱子越過了 10。

藥方二：讓第一階段「可以彎」

資料長什麼樣子？是一座山丘，不是一道斜坡

這裡的外力是「離今天快打巡迴車的距離」（橫軸），縱軸是打針率。灰點明顯排成一座山丘：兩端最低、中間最高。琥珀色虛線是直線的看法，幾乎平的，「看不到」關係；青色曲線是可彎的看法，緊貼著山丘。當真實形狀是彎的，就得讓模型彎。

先用白話想一遍

換一個外力：「離今天的快打巡迴車有多遠」。它的影響不是直線，太近沒感覺、太遠也懶得去，只有中間某個甜蜜點最會推人去打針（像一座小山丘）。如果你硬用一條直線去描述它，會發現幾乎抓不到關係，誤以為這個外力沒用；但讓 AI 把這條關係彎成山丘的形狀，力道一下子就出來了。按下面看結果：

看專有名詞解釋

彈性／非線性第一階段 flexible / non-linear first stage

白話：讓「外力→處置」這條關係，照資料真正的形狀去彎，而不是硬畫一條直線。
定義：第一階段改用彈性學習器（多項式、樣條、樹模型、神經網路）取代直線回歸。
為什麼重要：若真實關係是彎的（一座山丘），直線會「看不到」關係、把工具的力道整個丟掉。
例子：離快打車的距離在中間「甜蜜點」最有效，曲線抓得到，直線抓不到。
公式：A = f(Z) + ε（f 彈性），取代 A = π₀ + π₁·Z。

禁止迴歸 forbidden regression

白話：把彎好的預測值「直接」塞回第二階段，這個看似聰明、其實錯誤的捷徑。
定義：用在同一批資料上配好的非線性／ML 第一階段，把配適值塞進 2SLS，此時 2SLS 的代數不再成立，偏誤就跑進來。
為什麼重要：因為模型「偷看」了同一批人，會把他們的雜訊（與混淆）一起帶下去，給你一個看似很有把握、其實偏掉的答案。
例子：配一個隨機森林第一階段、把預測塞進第二階段 → 估計黏回那個被汙染的未校正數字。
解法：絕不直接塞，一定搭配下面的交叉擬合。

藥方三・安全帶：為什麼一定要「交叉擬合」

資料長什麼樣子？一條把雜訊也背起來的扭動曲線

綠色虛線是真正的平滑關係。每個點是我們實際手上的少數幾個人，因為運氣，各自偏離真相一點點。如果讓彈性 AI 在同一批人身上又學又評分，它會畫出那條紅色扭動線，穿過每一個點、把他們的運氣都背起來。這裡看似完美，換一批新人就垮。交叉擬合逼 AI 用從沒看過的人來評分，它就作弊不了。

用白話講這條鐵則

AI 很會「背答案」。如果讓它用同一批人的資料既學習「外力→打針」這條關係、又拿這條關係去估效果，它會把這批人的運氣（雜訊）也一起背起來，給你一個看似很準、其實騙你的結果（這就是「禁止迴歸」陷阱）。
交叉擬合的做法很單純：把人分成幾組，永遠用「別組」的資料學關係、再套到「這組」沒看過的人身上。AI 沒機會偷看，結果才可信。

怎麼做：交叉擬合的輪替

現場示範：同一個 AI 模型，兩種用法

下面用一個真正會「背答案」的樹模型（random forest）當第一階段，在同一筆資料上跑兩次，唯一的差別是有沒有繫安全帶。按鈕跑跑看（要訓練模型，約需幾秒）：

看專有名詞解釋

過度配適 overfitting

白話：模型在「背答案」，把訓練那批人各自的運氣（雜訊）都記了起來。
定義：彈性模型連雜訊都配進去（不只訊號），所以樣本內超好看、換新資料就垮。
為什麼重要：過度配適的第一階段會「製造假力道」，餵進 IV 後把效果拉向被汙染的未校正估計。
例子：一條穿過每個點的扭動曲線，這裡看似完美，換一批人就崩。
徵兆：樣本內誤差極小、留出（沒看過的人）誤差很大。

交叉擬合 cross-fitting / out-of-fold prediction

白話：永遠用「別組」的人學關係，再套到「這組」沒看過的人，模型就沒機會偷看。
定義：把樣本切成 K 折；每一折都用其他折配模型、對留出的那折做預測，再把這些「折外預測」拼起來。
為什麼重要：它消掉過度配適／禁止迴歸的偏誤，讓你能安全地在第一階段用 ML，這是雙重／去偏機器學習（DML）的核心步驟。
例子：切 5 折；第 1 折的人，由只用第 2–5 折訓練的模型來評分。
公式：對第 k 折的 i，預測＝f₋ₖ(Zᵢ)（不含第 k 折所訓練的模型）。

雙重／去偏機器學習 double / debiased machine learning (DML)

白話：一套「讓你放心用強力 ML 去處理輔助部分、又能保住因果估計的正確性」的配方。
定義：用 ML＋交叉擬合估計輔助函數（如第一階段），再把它們塞進一個Neyman 正交的動差條件，使 ML 的小誤差幾乎不動到最終估計。
為什麼重要：它把 ML 的彈性與「有效的信賴區間」結合起來，是用豐富資料做 IV／效果估計的現代做法。
例子：ML 第一階段＋交叉擬合，把 IV 估計拉回真值 1.80 附近、誤差範圍可用。
關鍵：正交性＋交叉擬合 ⇒ 對輔助模型誤差穩健。

把所有做法擺在一起比

同一個疫苗故事，換個招式：用「滿 65 歲」這條線（RDD）

在 ①–⑥ 我們用「隨機接種提醒」當工具。這裡換一種設計：假設有一個免費接種計畫， 只開放給滿 65 歲的人。一跨過這條生日線，資格就突然改變，這個「跳一下」，讓我們可以不需要任何隨機工具，就讀出疫苗的效果。

把名字拆開來看：「斷點回歸」

回歸（regression）＝用資料配出一條最能描述「結果如何隨某個分數變化」的線（或曲線），這裡是健康分數如何隨年齡變化。斷點（discontinuity，不連續／切點）＝那條分數上的規則線（65 歲），一跨過去資格就突然改變。做法：在 65 歲下方配一條回歸線、上方再配一條，看這兩條線在切點處 會不會斷開、跳一下。那個垂直落差（不連續）就是效果。所以「斷點回歸」＝在斷點兩側各做回歸、量斷點處的跳幅。

先用白話想一遍

想像大家按年齡排成一排。64.9 歲和 65.1 歲的人幾乎一模一樣，習慣一樣、健康意識也一樣（就是之前騙過我們的那個看不見的干擾因子）。在 65 歲唯一突然改變的，只有計畫資格。所以如果健康結果剛好在 65 歲跳一下，那一跳一定來自計畫，而不是干擾因子，因為干擾因子不會在某個生日突然跳。

銳利 RDD ＝結果的「跳幅」

在 65 歲下方與上方各配一條線；兩條線在斷點的落差就是銳利 RD。它衡量的是「有沒有資格」的效果（類似 ITT），不管人實際有沒有去接種。
估計目標：斷點處所有人的效果（一個落在斷點 65 歲附近的局部平均處置效果 LATE）。

模糊 RDD ＝除以「接種率跳幅」

不是每個有資格的人都真的去打。接種率在 65 歲只跳了一部分。模糊 RD ＝（結果跳幅）÷（接種率跳幅），代表那些「因為跨過線才去打」的人（斷點附近的順從者 complier）身上的效果。這其實就是把 IV 用在門檻上。
估計目標：斷點處順從者的 LATE（不是斷點處所有人），正是「把門檻當工具」得到的順從者局部效果。

用試驗的語言看 Sharp 與 Fuzzy：ITT／PP／IV

一場隨機試驗會給你三種對比，RDD 在斷點處正好對得上。 (1) ITT（意向治療，intention-to-treat）＝按規則比：有資格 vs 沒資格，不管實際有沒有去打，這就是 Sharp RD。 (2) PP（依方案，per-protocol）＝按實際接受治療比：打了 vs 沒打；但「誰會去打」是自我選擇的（比較積極、比較健康的人才跨過去），所以 PP 被混淆、會偏，它不是乾淨的 RDD 答案。 (3) IV 用「有沒有資格」當工具把治療效果救回來：Fuzzy RD ＝（結果跳幅）÷（接種率跳幅）＝順從者 LATE。所以 Fuzzy RDD 正是 PP 出問題時的 IV 解法，它不是直接比「打了的人」，而是把 ITT 的跳幅，除以「治療實際被推動了多少」。

「視窗」要多寬？兩種講法：連續性 vs 局部隨機化

RDD 只看斷點附近的人，但「附近」要畫多大？這個範圍就叫視窗（頻寬，bandwidth）。窗開太窄，人太少、估計很跳；開太寬，會把離 65 歲很遠、其實不太像的人也算進來，帶進偏誤。所以同一份資料，換個頻寬可能得到不同答案，好的 RDD 不該只靠某一個頻寬（這正是 ④ 假設檢驗的 R5）。

為什麼斷點附近就可信？學界有兩種講法：

連續性（continuity）：假設「如果沒有門檻，結果會隨年齡平滑變化、不會剛好在 65 歲跳一下」。於是 65 歲的跳幅就只能來自資格。這是最常見的講法，搭配局部線性與頻寬（對應 ④ 的 R1）。
局部隨機化（local randomization）：把斷點附近一個很窄的窗，當成「像隨機分組的小實驗」，窗內誰落在資格邊內、邊外，近似隨機。⑤ 用 AI 強化 的「藥方一」正是用這個想法，讓估計對頻寬更穩。

看專有名詞解釋

運行變數與斷點 running variable & cutoff

很多真實世界的規則，都是在「某個數字畫的一條硬線」上突然啟動：滿 65 歲就有免費計畫、考試分數過某條線就有獎學金、風險指標超過某值就給加強照護。你被拿來衡量的那個數字，就叫運行變數，同一個東西在不同論文有好幾個名字：running variable（運行變數）、forcing variable（驅動變數）、assignment variable（指派變數），或乾脆叫 score（分數），這四個講的都是這同一個數字，那條線本身就是斷點 c。它之所以好用：一個 64 歲 11 個月的人，和一個 65 歲 1 個月的人，基本上是同一種人，一樣的健康、一樣的習慣、一樣看不見的運氣，但一個剛好有資格、一個剛好沒有。所以若結果正好在這條線上突然跳一階，這一階不可能是「兩群是不同的人」，因為他們根本一樣；只能是那個計畫造成的。唯一需要相信的事叫連續性：如果沒有這條規則，結果會平順地滑過 65 歲、不會自己在那裡跳（Hahn, Todd & van der Klaauw 2001）。你可以這樣檢查：看其他背景特徵在線上有沒有跳、以及線的「幸運那一側」有沒有可疑地擠了一堆人（McCrary 密度檢查）。

銳利 RD sharp RD

「銳利」講的是那個乾淨情況：過線就強制受處置，斷點以上的人全部有、以下全部沒有，沒有例外。當情況這麼整齊時，因果效果就只是結果在線上那一階垂直跳幅的大小。你在斷點下方的人之中畫出趨勢線、上方的人之中再畫一條，把兩條都延伸到線上交會，量出它們之間的落差。那個落差就是答案，因為這兩條平滑趨勢已經把「結果本來就隨年齡漂移」這種一般型態吸收掉了，只剩政策能造出一個突然的階梯。舉例：若健康分數隨年齡平順爬升、卻正好在 65 歲跳升 0.8，銳利 RD 就是 0.8。寫成符號就是兩側單邊極限的差 τ_SRD = lim_{x↓c} E[Y|x] − lim_{x↑c} E[Y|x]。一個提醒：這是線上那一群人的效果（也就是「有沒有資格」的效果，類似 ITT），所以它講的是 65 歲的人，不保證能套到 50 歲或 80 歲身上。

模糊 RD fuzzy RD

現實通常比銳利更亂：過線並不強制受處置，只是讓它更可能發生。65 歲時更多人去打免費疫苗，但不是人人都打，而 65 歲以下也有少數人打。這時結果在線上的跳幅，混了兩件事，真正的處置效果，被「線只把接種率推動了一部分」這件事稀釋掉了。修法就是一個除法：把結果的跳幅，除以接種率的跳幅，這樣就能把「過線的效果」重新放大回「真的有受處置的效果」。舉例：若結果在斷點跳 0.8、接種率跳 0.44，模糊 RD 大約就是 0.8 ÷ 0.44 ≈ 1.8。這其實就是把 IV 的想法用在門檻上，那條線是處置的工具，τ_FRD =（結果的跳幅）÷（接種率的跳幅），它給的是斷點處順從者的效果：那些因為跨過線才去接受處置的人，而不是 65 歲的每一個人（Hahn, Todd & van der Klaauw 2001）。

局部線性迴歸與頻寬 local-linear regression & bandwidth

整個 RDD 的論證其實只在線的正上方才成立，所以你不會用一條曲線去配所有人，你會放大斷點附近的人，並在兩側各配一條簡單的直線。頻寬就只是你對「附近」的定義：65 歲左右各放進幾年進畫面。挑這個數字，正是 RDD 最核心的拉鋸，一個偏差—變異的取捨。窗開窄，你比的是幾乎一模一樣的人（偏差小），但人數很少，答案就晃、信賴區間就寬。窗開寬，人變多（區間變緊），卻開始把 50 歲、80 歲這些真的不一樣的人也拉進來，於是趨勢自然的彎曲又以偏差的形式溜回來。② 的拉桿讓你即時感受：h=6 年會用 59–71 歲，而 h=2 只用 63–67 歲。實作上，你只用窗內的人、在兩側各配一條 Y = α + β(x − c)，並給較近的點較高權重；兩條配出來的線在斷點上的落差，就是效果。有資料驅動的規則會自動挑一個平衡這個取捨的窗（Imbens & Kalyanaraman 2012），而穩健偏誤校正的區間，會把信賴帶加寬，補上有限的窗所留下的那點殘餘彎曲（Calonico, Cattaneo & Titiunik 2014）。

RDD 和 IV ①–⑥ 有什麼不同？

兩者都估出「順從者的 LATE」，但「近似隨機」的來源不同。IV 需要一個 真正隨機的工具（提醒）。RDD 則靠斷點上的明確規則：剛好落在線兩側的人可比，所以不需要任何隨機工具就能處理同一個看不見的干擾因子。代價是：RDD 只能談 斷點附近的人（這裡是 65 歲附近），而且結論會受視窗（頻寬）選擇影響。最後的 「怎麼選」 分頁有詳細的並排比較。

互動式 RDD：拉動視窗，看「跳一下」怎麼變

拉動下面的頻寬滑桿，改變有多少 65 歲附近的人進入局部線性配適，即時看「接種率跳幅」「銳利 RD」「模糊 RD」怎麼變。滑桿就在圖的正下方，旁邊兩個讀數讓你一邊拉、一邊看見「偏差—變異」取捨。

接種率在 65 歲的跳幅

–

模糊版的第一階段

銳利 RD（資格效果，類 ITT）

–

模糊 RD（斷點順從者）

–

真正答案藏在 1.80

點是各年齡層「健康分數變化」的分組平均；兩條線是斷點兩側的局部線性配適；垂直虛線是 65 歲斷點。線上的垂直落差就是銳利 RD。淺色帶就是目前的視窗（±h）；拉窄時帶會縮、配適線也只畫在帶內。

觀察視窗（頻寬，年）：6.0 RDD 只用 65 歲附近的人。視窗窄＝人少、雜訊大；視窗寬＝人多但會混入較不相似的年齡。一邊拉、一邊看下面兩個讀數怎麼變。

視窗內人數（±h） –

95% 信賴區間寬度 · 模糊 RD（變異） –

偏差—變異的取捨：視窗窄→納入的人少→信賴區間變寬（變異變大）；視窗寬→人多，但混入較不相似的年齡→估計可能偏離真值 1.80（偏差變大）。拖動滑桿，看著上面兩個數字一起變。

資料分析：跑一次完整的 RDD

載入內建的 65 歲範例，或上傳你自己的 CSV，對應好欄位，跑一次完整的局部線性 RDD，銳利、模糊、接種率跳幅與配適圖。若你同時對應「事件時間」與「事件指標」，也會一併跑帶設限的 IPCW／雙重穩健存活型 RDD。

或上傳 CSV 尚未載入資料

當結果是「多久後才發生」（存活型）：AFT ＋ IPCW ＋雙重穩健

資料長什麼樣子？每條線是一個人的追蹤過程

這次的結果不再是一個數字，而是「多久之後會發生大事件」。每條線＝一個人，從進場到追蹤結束。 ●＝期間真的發生了事件；|＝追蹤結束時還沒發生，這個人被「設限」了（他的資料不完整），它後面那段淡色虛線＝事件本來會發生的時間。 體質較弱／較病重的人，往往更早離開，這正是麻煩的地方。

面對這種資料，有兩個方向（剛好相反）：

① 增加維度：用 AFT 時間模型

不要只比平均，而是配一個參數化的時間模型，加速失效時間（Accelerated Failure Time, AFT；例如對數常態、對數羅吉斯），它描述「整段事件時間的分布」，能直接講「處置讓事件時間延後幾倍」，比單一平均資訊更豐富。這是把同一份存活（time-to-event）分析，從「一個平均效果」增加到整段時間分布的維度。

② 處理設限：IPCW ＋ AFT 合成的雙重穩健（DR）

IPCW（反設限機率加權）：在每個觀察到事件的時點，把這個事件乘上 1 ÷（這個人能撐到此刻、還沒被設限的機率），於是每個被看到的事件，也「代表」了那些 特徵相近、卻在自己事件被看到之前就先被設限的人，把因設限流失的資訊補回來。 AFT 則負責描述整段事件時間的分布（見左圖）。把兩者合起來＝雙重穩健（DR）：只要「設限模型（IPCW）」或「結果模型（AFT／Cox）」其中一個是對的，估計就不偏。

為什麼用 AFT（而不是風險比 HR）當乾淨的因果目標：可塌縮性（collapsibility）

這裡選 AFT，還有一個細微但重要的理由。Cox 的風險比（HR）是不可塌縮（non-collapsible）的：就算完全沒有混淆，全體（邊際）HR 也不等於個體 HR 的平均，而且這個數字會因為你多放或少放共變項而改變，所以「校正後的 HR 變了」可能只是尺度的假象，不一定代表混淆被修掉。HR 還內建了一種隨時間的選擇（體質弱的人先失敗），讓它在因果上不好解讀。而 AFT 的加速因子（時間比：「處置讓事件時間延後 ×N 倍」）是可塌縮的：邊際效果就是條件效果的合理平均，而且校正一個不是干擾因子的變項，目標不會跑掉。這正是 Crowther、Royston & Clements（2023）證明「彈性樣條 AFT 可塌縮、適合因果推論」的原因，把它和上面的設限校正（IPCW／DR）配起來，就能得到一個可以乾淨解讀的 RDD 存活效果。

實際要跑：在上方欄位對應「事件時間」與「事件指標」、按執行分析，輸出就會出現帶設限的 IPCW／雙重穩健存活型 RD。分頁 ⑤ 再把結果模型換成彈性 ML（雙重穩健），給出更窄、更穩的估計。

程式（SAS · R · Stata）：模糊斷點回歸

出處 — R 與 Stata 皆呼叫 rdrobust 套件的核心函式 rdrobust()，寫法同 rdrobust 官方套件手冊／R Journal 說明文中模糊 RD 的示範（c 指定斷點、fuzzy 指定接受率變數，預設偏誤校正穩健推論）。

文件與套件： rdrobust

這是可直接在可下載的 rdd_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：age、eligible、vaccinated、health_score_change、event_time、event、female、bmi、chronic_conditions、income_band）。

SAS — 局部線性回歸

/* read CSV */
proc import datafile="rdd_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* center age at cutoff 65, keep a bandwidth window, interact with side */
data w;
    set d;
    ac = age - 65;
    right = (age >= 65);
    if abs(ac) <= 10;
run;
/* local linear fit on each side of the cutoff */
proc reg data=w;
    model health_score_change = ac right ac*right;
run;

在 65 歲附近取 ±10 年的頻寬窗口，配合分側指標與交互項，近似局部線性 RD；right 係數即為不連續跳躍。

R — rdrobust 模糊 RD

# fuzzy RD at the age-65 cutoff
library(rdrobust)
d <- read.csv("rdd_sample.csv")
fit <- rdrobust(y = d$health_score_change, x = d$age, c = 65, fuzzy = d$vaccinated)
summary(fit)
# visualize the discontinuity
rdplot(y = d$health_score_change, x = d$age, c = 65)

fuzzy=d$vaccinated 將銳利設計轉為模糊設計：結果的跳躍會除以 65 歲時治療接受率的跳躍。

Stata — rdrobust

* read CSV and fit fuzzy RD
import delimited "rdd_sample.csv", clear case(preserve)
rdrobust health_score_change age, c(65) fuzzy(vaccinated)
* plot
rdplot health_score_change age, c(65)

Stata 的 rdrobust 與 R 呼叫相同：c(65) 為斷點，fuzzy(vaccinated) 為接受率跳躍，並提供偏誤校正的穩健推論。

這個 RDD 可不可信？五道體檢（和 IV 的不一樣）

RDD 依賴的假設和 IV 不一樣。最關鍵的那一條，斷點下方與上方的人很像， 沒辦法用資料直接證明，所以改跑可以檢驗的佐證項目：運行變數沒有被操弄、背景條件平衡、（模糊版）真的有第一階段跳躍、以及結論在不同視窗下穩不穩。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況。

載入中…

AI 怎麼幫「斷點回歸」一把

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

還記得 RDD 的兩個痛處嗎？② 互動講解裡，估計會隨你挑的視窗（頻寬）而變； ③ 資料分析裡，帶設限的存活結果需要 IPCW／雙重穩健校正。AI／機器學習正好能把這兩個再磨利（不重講基礎，基礎見 ② 與 ③），下面用同一個「滿 65 歲」的疫苗故事來看。

藥方一：一個「不挑視窗」的估計（DML）

視窗內的直接比較，視窗開越寬就錯越多。讓 AI 用交叉擬合把年齡和背景條件調整掉，估計就能在任何視窗下都準。

藥方二：用彈性 ML 處理「設限的存活結果」

當結果是「到事件的時間」又有設限，把設限校正再配一個彈性的結果模型。只要兩個模型其中一個對就準（雙重穩健），答案也更窄、更穩。

安全帶：交叉擬合（一定要繫）

兩帖藥方都讓 AI 去學一些輔助模型。和 IV 分頁同一條鐵則：永遠用別人的資料學、套到沒看過的人身上 （交叉擬合），否則答案看似漂亮其實騙人。它已經內建在藥方一裡。

藥方一：用雙重機器學習做「不挑視窗」的估計

怎麼做：交叉擬合（離折預測）

資料長什麼樣子？一條有斜率的趨勢、在 65 歲處有一個小跳階

橫軸是年齡、縱軸是結果。兩側都有明顯的隨年齡上升的趨勢，再加上 65 歲（虛線）處一個小跳階，那個跳階就是我們要的真效果。麻煩在於：結果本來就隨年齡上升，所以若把視窗開寬（琥珀色帶），只比左側灰點與右側青點的平均，年齡趨勢會把跳階誇大。DML 先把趨勢扣掉，視窗再寬估計也準確。

先用白話想一遍

RDD 比較剛好低於與高於 65 歲的人。正確的做法是用很窄的視窗，但窄就代表人少、答案會亂跳，於是大家會想把視窗開寬。問題來了：視窗一寬，兩側的人就不再相像（右邊偏老、左邊偏年輕），直接比較就會偏離真相。 AI 的解法：把年齡與背景條件調整掉（並用交叉擬合，讓它不能作弊），這樣就算視窗很寬，估計仍然準。拉動下面的視窗，看兩條線：

「DML（雙重機器學習）」到底是什麼？

我們要的其實只有一個數字，因果效果（這裡是真值 1.80）。但要算準它，得先「扣掉」一堆背景干擾（年齡趨勢、其他共變項）。如果直接拿機器學習去扣，會出現兩個陷阱： (1) ML 為了不過度配適，會刻意把模型縮一點（正則化），這會讓背景預測帶一個小小的、有方向性（系統性）的誤差；而效果是「拿這些背景預測去算」出來的，所以那個系統性誤差會原封不動跟著跑進效果數字裡（不會自己抵消掉）。 (2) 用同一批資料「又訓練模型、又拿來算效果」，等於讓模型偷看它要被打分的答案，數字看似漂亮，換一批新資料就垮。

DML ＝雙重／去偏機器學習，用兩招把這兩個陷阱解決掉：

正交化，用一條對「背景模型的小錯不敏感」的算法（雙重穩健／AIPW 分數）：就算背景模型估得不夠完美，效果數字也幾乎不動。
交叉擬合，用一折資料訓練背景模型、到另一折沒看過的資料上算效果，模型絕不替自己評分。

「Double（雙重）」有兩層意思：(a) 要配兩個背景模型，結果模型 + 處置（傾向）模型；(b) 只要其中一個對，估計就準（雙重穩健）。一句話：讓 AI 去擬合複雜的背景，但絕不讓它碰最後那個因果數字，那個數字由正交分數 + 交叉擬合來保護。

觀察視窗（半寬，年）：8.0 納入 65 歲上下多少年。寬＝人多但越不可比，正是直接比較會壞、而 DML 仍站得住的地方。

視窗內直接比較

–

DML（調整＋交叉擬合）

–

真正答案藏在 1.80

直接比較偏了多少

–

相對真值 1.80

琥珀色線是視窗內直接比較：只有在很窄的視窗才靠近 1.80，視窗一寬就一路爬高、偏離真相。青色線是 DML：在每一個視窗下都緊貼真值 1.80（綠虛線）。同一筆資料，差別只在 AI 有沒有把年齡和背景調整掉。

看專有名詞解釋

視窗內直接比較（局部隨機化） local-randomization difference in means

白話：就在一個小視窗內，把斷點上方與下方的人各取平均，相減。
定義：把斷點附近的窄帶當成「小型隨機實驗」，直接算兩邊的平均差，不調整任何共變項。
為什麼重要：它只有在很窄的視窗才不偏；視窗一放寬、為了多納入人，就會混入較不相似的年齡，估計開始漂掉（就是圖上那條一路爬高的琥珀線）。
例子：64–65 歲與 65–66 歲的健康變化平均相減。
公式：τ = Ȳ(斷點上方) − Ȳ(斷點下方)。

雙重穩健（AIPW）分數 doubly-robust / AIPW score

白話：讓 AI 把年齡與背景調整掉，並用「兩道保險」，就算其中一道有破洞答案也撐得住。
定義：增廣反機率加權（AIPW）分數把傾向模型與結果模型結合；只要其中一個對就一致（雙重穩健）。輔助模型都用離折預測（交叉擬合，見 IV ⑤）。
為什麼重要：它在這裡最突出的特性是對頻寬／視窗選擇穩健，青色線在每個視窗下都緊貼真值，和「直接比較」截然不同。
例子：傾向（誰落在 65 歲以上）＋結果（給定年齡背景下的健康），用 AIPW 結合。
公式：τ = E[ μ₁−μ₀ + D(Y−μ₁)/e − (1−D)(Y−μ₀)/(1−e) ]。

DML／95% 信賴區間 recap

DML（雙重／去偏機器學習）與 95% 信賴區間的完整定義見 IV ⑤「看專有名詞解釋」。這裡的重點：有了 AI 調整＋交叉擬合，RDD 估計不管視窗怎麼選都貼近真值，這個「對頻寬穩健」就是它的價值所在。

藥方二：用彈性 ML 處理帶設限的存活結果

怎麼做：雙重穩健的搭配（兩道保險）

資料長什麼樣子？每個人是一條可能被中途切斷的時間線

每一條橫線是一個人，從左往右被追蹤。紅點＝事件發生了（我們看得到真正的時間）； 空心刻度＝追蹤先結束，我們只知道「還沒發生」（設限）；它後面那段淡色虛線＝事件本來會發生的時間，只是我們沒觀測到。麻煩在於：體質較弱／較病重的人，往往更早被設限，所以設限不是隨機的，跟你是誰有關。忽略它答案就偏；IPCW 與雙重穩健模型就是 AI 校正它的方法。

這裡的 AI 之處（設限／IPCW／DR 的基礎在 ③）

③ 已經介紹過怎麼用 IPCW ＋ 雙重穩健（Cox／AFT 結果模型）處理帶設限的存活結果。這裡的 AI 之處很單純：把那個結果模型換成彈性 ML。因為估計是雙重穩健的，只要其中一塊對就準，而當結果曲面非線性時，彈性模型會給出更窄、更穩的答案。按下面跑跑看（要擬合模型，約需幾秒）：

看專有名詞解釋

設限 censoring

白話：追蹤在事件發生前就結束了，我們只知道「還沒發生」，真正的事件時間沒看到。
定義：當研究（或某人的追蹤）在仍未發生事件時停止，該觀測即為右設限；只知道事件時間超過最後觀測時點。
為什麼重要：若誰被設限跟他是誰有關（體弱者更早離開），忽略它就會偏，這裡的設限是有訊息的，不是隨機的。
例子：較病重的人第 3 年退出，我們永遠看不到他的事件會不會、何時發生（圖中那段淡色虛線）。
符號：觀測到 T̃ = min(T, C) 與指標 δ = 1{T ≤ C}。

IPCW（反設限機率加權） inverse-probability-of-censoring weighting

白話：在每個「看到的事件」上加重，讓它也替「特徵相近、卻在自己事件被看到前就先被設限」的人發聲。
定義：把每個觀察到的事件，乘上 1 ÷（這個人能撐到此刻、仍未被設限的估計機率），在共變項相近的人之間進行。
為什麼重要：它把「有訊息的設限」戳出的破洞補回來，但完全依賴設限模型正確，所以可能不穩。
例子：若相近的人只有 60% 仍未被設限，每個觀察到的事件就約算 1/0.6 ≈ 1.7 倍。
公式：權重 wᵢ = δᵢ / Ĝ(T̃ᵢ | Xᵢ)，Ĝ 為仍未被設限的機率。

加速失效時間模型（AFT） accelerated failure time

白話：一個說「處置把整段事件時間按固定倍數拉長」的模型，事件晚（或早）×k 發生。
定義：把 log（事件時間）對共變項做迴歸的參數存活模型；係數是時間加速因子（如對數常態、對數羅吉斯）。
為什麼重要：它描述整段時間分布（不只一個平均），可直接在斷點處套用（Adeleke 等人 2022）；分布假設成立時有效率，但設定一錯就脆弱。
例子：×1.7 倍＝處置下事件晚 70% 發生。
公式：log T = Xβ + σε；加速因子＝exp(β)。

雙重穩健（DR） doubly robust

白話：把設限模型（IPCW）和結果模型（Cox／AFT）配成一對，只要其中一個對，估計就對；兩道網，一道夠用。
定義：結合「反機率（設限）模型」與「結果迴歸模型」的估計式；至少一個設定正確就一致，且比單一工作模型更有效率、更穩健。
為什麼重要：它消掉純 IPCW「單點失效」的弱點，給出更窄、更穩的估計，圖中兩個 DR 版本落點接近、誤差範圍最窄。
例子：IPCW（設限）＋ AFT（結果）結合；就算設限模型略偏，好的 AFT 也能救回來。
關鍵特性：設限模型「或」結果模型其一正確即一致。

前沿閱讀：彈性 ML／雙重穩健的 RDD

上面「用 AI 強化 RDD」的想法，最近有兩條研究把它推得更遠。兩者都沿用同一套 RDD 識別（斷點處的連續性／局部隨機化），只是改變了「估計怎麼向共變項與 ML 借力」。

① RDFlex：用彈性共變項調整換精度（Noack, Olma & Rothe 2024）

標準 RDD 把共變項丟掉（或只線性放入）。RDFlex 用雙重／去偏 ML 先把結果對基線共變項做彈性殘差化，再對「調整後的結果」跑局部線性 RDD。斷點跳幅期望值不變（共變項在斷點處連續、製造不出跳幅），但殘差變小、噪音變低，信賴區間更窄，等於平白多出精度，並用交叉擬合防過度配適。它sharp 與 fuzzy 都適用，已實作於 DoubleML 套件（RDFlex）。它是藥方一「對頻寬穩健 DML」的精度版表親。

② DR-RDD：雙重穩健、收斂更快的 RD 估計（Kato 2024）

局部線性 RDD 是無母數的，收斂率比 √n 慢、推論也較棘手。Kato 的 DR-RDD 把兩個條件結果的估計式用去偏（雙重穩健）校正結合：其一對就一致；而當兩個都只是還可以時，能達到 √n 一致性（比一般無母數率快），也讓推論更簡單。同一套 RD 識別、更好駕馭的估計式。（與藥方一 AIPW 分數同樣的雙重穩健精神，這裡瞄準的是收斂率。）

這兩者屬進階閱讀，本頁未做成互動示範。重點：AI 在兩個軸上幫 RDD，對視窗穩健（藥方一／DR-RDD）與從共變項換精度（RDFlex），而不改變「RDD 為何成立」的根本。

第三種招式：比較兩組各自的「前→後變化」（DiD）

同一個疫苗故事，再換一種設計。假設某縣市衛生局在某個時間點，對部分社區開啟一個「疫苗快打車＋到府提醒」的政策，其他社區則沒有。我們每一期量一次各社區的平均健康分數。差異中的差異（DiD）就是比較「介入組的前→後變化」與「對照組的前→後變化」，來讀出政策的效果。

先用白話想一遍

兩個社區永遠不會一模一樣，其中一個可能本來就比較健康（一個固定落差）。而且每個社區都會隨時間漂移（一個共同趨勢，景氣好、整體變好）。如果只比介入社區的前 vs 後，會被共同趨勢汙染；只比後期的介入 vs 對照，會被固定落差汙染。DiD 把兩者都消掉：拿介入組的變化（後−前），再減掉對照組的變化（後−前）。固定落差消掉（它同時在前期與後期）；共同趨勢也消掉（它同時打到兩組）。剩下的，就是政策效果。

把名字拆開來看：到底是哪兩個「差異」？

名字是「差異中的差異」，先有兩個差異，再把這兩個差異相減一次：

差異①＝介入組自己的「後 − 前」變化（一個前後差異）。
差異②＝對照組自己的「後 − 前」變化（另一個前後差異）。
差異中的差異＝差異① − 差異②。一相減，就把「共同的時代趨勢」（兩組都有）和「組間固定落差」一起消掉，剩政策效果。

資料長什麼樣子？兩條原本平行的線，直到政策上路

每條線是一組隨時間的平均結果。政策上路前（虛線左側），兩條線平行上升，斜率相同、只差一個固定落差。在斷點處，政策對青色（介入）組開啟，它的線就跳到原本平行路徑的上方。多出來的那一段，青色線減掉它自己那條虛線「假如沒政策會怎樣」的延伸，就是 DiD 效果。

2×2 食譜

最簡單只需要四個平均：介入-前、介入-後、對照-前、對照-後。 DiD ＝（介入-後 − 介入-前）−（對照-後 − 對照-前）。這一個減法就是全部精髓。

它估的是什麼（估計目標）

DiD 給的是政策後介入組的平均處置效果（ATT），前提是沒有政策時兩組會平行移動。它是「組別×時間」的平均，不是某一個人的效果。

看專有名詞解釋

差異中的差異（DiD／ATT） difference-in-differences / ATT

假設某政策在一部分城鎮啟動、另一部分沒有，而你想知道它的效果。只在事後比「處置鎮 vs 對照鎮」並不公平，它們本來就不一樣；只比一個處置鎮的前後也不公平，反正所有東西都會隨時間漂移。DiD 用兩次相減同時躲開這兩個陷阱：取處置組的「前→後變化」，再減掉對照組的「前→後變化」。第一個相減把城鎮之間「永遠就不同」的部分抹掉；第二個相減把「對所有人都在發生」的時間變化抹掉。剩下的就是政策效果，寫成 （處置-後 − 處置-前）−（對照-後 − 對照-前）。例子：處置鎮升 5、對照鎮升 2，DiD ＝ 5 − 2 ＝ 3。由於它只把對照組當成處置組的替身，所以它估的是處置組身上的平均效果（ATT），不是所有人的效果（Card & Krueger 1994）。一個提醒：當各鎮在不同時間採用政策、且效果不一致時，這個簡單相減可能誤導，因而有更新的估計器（Callaway & Sant'Anna；Goodman-Bacon）。

平行趨勢 parallel trends

DiD 的整個動作，「把對照組的變化減掉」，只在「對照組的變化能確實代表處置組『若沒政策會怎樣』」時才公平。平行趨勢正是這個承諾：若政策從未到來，兩組的平均本會同步往上（或往下）漂、維持彼此一樣的差距。它們不必從同一水準出發，只要並肩移動就好。若處置組在政策前就已經在領先拉開，DiD 會把這個較早的「先跑」誤當成政策效果。例子：若政策前幾年兩組都約每年升 2，平行趨勢就可信；若處置組事前就在加速，就不可信。麻煩在於你永遠無法直接檢查後期，你看不到處置組在事後沒受政策的樣子。但前期是一個強力檢定：若政策前的事件研究點是平的（見 ④），平行趨勢看來就安全；而敏感度分析（Rambachan & Roth 2023）會告訴你結論還能承受多少隱藏的漂移。

事件研究 event study

事件研究不把一切壓成一個「前 vs 後」的數字，而是以「政策前一刻」為基準，替每一期各估一個效果，再畫成一條穿越時間的線。一張圖做兩件事。政策之前的那些期是一個檢查：若兩組真的並肩移動，這些點就該平貼在 0 附近，所以政策前只要有漂移，就是「平行趨勢失敗」的明顯警訊。政策之後的那些期則顯示效果的形狀，是立刻發生、慢慢累積、還是逐漸消退。例子：第 −3、−2、−1 年的點約為 0（好，事前是平的），第 0、1、2 年為 1、3、4（效果在成長）。技術上你配 Y = Σ_k δ_k·1{期別 = k} ＋單位與時間固定效果，丟掉一個基期（通常是政策前一刻 k = −1），讓其他每期都相對它來讀；前期的 δ 檢定平行趨勢，後期的 δ 描出效果隨時間的軌跡。當各鎮開始時間不一致時，要特別小心別讓「已受政策的鎮」悄悄汙染比較（Sun & Abraham 2021）。

群集穩健標準誤 cluster-robust standard error

觀察同樣 40 個城鎮、長達 10 年，你有 400 列，但不是 400 份獨立的事實。一個城鎮今年高、明年往往也高，它的各列會像一團一起動。若你假裝這 400 列彼此獨立，數學就以為你的證據遠比實際多，信賴區間算得太窄，搖晃的結果看起來卻「顯著」。群集穩健標準誤的修法是：把每個城鎮（而不是每個城鎮-年）當成真正的資訊單位，允許它的重複各列以任何方式相關。例子：40 個城鎮 × 10 年，就以城鎮群集（40 群），而不是以 400 個城鎮-年。Bertrand, Duflo & Mullainathan（2004）指出 DiD 忽略這種相關會嚴重誇大顯著性。一個限制：這個修法仰賴城鎮數夠多；若群集只有少少幾個（低於約 30–40），它會過度修正，需要 wild-cluster bootstrap 之類的額外技巧（Cameron & Miller 2015）。

DiD 和 IV、RDD 有什麼不同？

IV 從隨機工具借隨機；RDD 從分數上的明確門檻借；DiD 則從時間借，一個在已知時間點對部分組別開啟、其他組別沒有的政策。它的關鍵假設是平行趨勢：沒有政策時，介入與對照會以相同步調變化。和前兩者一樣，這條核心假設無法完全證明，但政策前的期數能提供有力的檢查（分頁 ④）。

互動式 DiD：打破平行趨勢，看估計怎麼歪掉

DiD 成敗全看平行趨勢。拉動滑桿，讓介入組在政策還沒上路前就偷偷往上漂。看三件事一起變：前期兩條趨勢線拉開、事件研究的點在斷點前就離開 0、DiD 估計偏離真值 3.0。

介入組偷偷的前期漂移：0.0 0＝平行趨勢成立（DiD ≈ 真值 3.0）。越大＝介入組在政策前就漲得比較快，DiD 會把這個「先跑」誤當成政策效果。

DiD 估計

–

真正答案是 3.00

未校正：只看後期差（有偏）

–

被各組固定落差汙染

前期趨勢檢查

–

兩條隨時間的組平均線；垂直虛線是政策上路的時點。滑桿在 0 時，政策前的兩段是平行的；往上推，青色（介入）線就提早翹起來，這個提早分岔正是讓 DiD 出錯的元兇。

事件研究：每個點是某一期「介入減對照」的落差，以政策前最後一期為基準（設為 0）。政策前的點貼近 0 就支持平行趨勢；若它們在斷點前就離開 0，假設正在崩壞。

資料分析：跑一次完整的 DiD

載入內建的政策範例，或上傳你自己的面板 CSV（每列＝一個單位×一期），對應好欄位，跑一次完整的 DiD，2×2 估計、群集穩健迴歸、兩條趨勢線與事件研究前期檢查。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：差異中的差異（雙向固定效果）

出處 — R 使用 fixest 套件的 feols()，寫法同 fixest 官方 walkthrough vignette 的雙向固定效果示範（| 之後列固定效果 unit + period，cluster = ~unit 做群集標準誤）；Stata 為官方手冊的 xtset + xtreg, fe cluster()。分階段採用（staggered adoption）建議改用 did 套件（Callaway 與 Sant'Anna）。

文件與套件： fixest (feols)

這是可直接在可下載的 did_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：unit、period、treated、post、health_score、urban、baseline_burden）。

SAS — proc glm 搭配 absorb

/* read CSV */
proc import datafile="did_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* TWFE: absorb unit FE, period as class, treated*post is the DiD term */
proc glm data=d;
    absorb unit;
    class period;
    model health_score = treated*post urban baseline_burden period / solution;
run;

absorb unit 消去單位固定效果；class period 加入期別效果；treated*post 交互項即為差異中的差異估計值。

R — fixest::feols

# two-way fixed-effects DiD, SE clustered by unit
library(fixest)
d <- read.csv("did_sample.csv")
fit <- feols(health_score ~ treated:post + urban + baseline_burden | unit + period,
            data = d, cluster = ~unit)
summary(fit)
# for staggered adoption, see the did package (Callaway & Sant'Anna)

直線 | 之後的固定效果（unit + period）吸收兩個維度；treated:post 為 DiD 係數，標準誤依 unit 群集。

Stata — xtreg fe

* read CSV and set panel
import delimited "did_sample.csv", clear case(preserve)
xtset unit period
* TWFE with clustered SE; reghdfe or didregress are alternatives
xtreg health_score i.treated#i.post urban baseline_burden i.period, fe cluster(unit)

xtset 宣告面板；i.treated#i.post 交互項為 DiD 項，含單位固定效果與期別虛擬變數。reghdfe 與 didregress 為便利的替代方案。

這個 DiD 可不可信？五道體檢

DiD 依賴平行趨勢：沒有政策時，兩組會一起變。這在政策後本質上無法證明，所以改跑可以檢驗的項目：前期趨勢（事件研究）檢查、無預期、足夠前期與完整面板、無外溢、以及足夠的群集數讓推論可信。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況。

載入中…

DiD 真正用到機器學習的那一個地方

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

雙重／去偏機器學習 DiD（DML）：當「誰受處置」與時間趨勢都非線性地取決於許多共變項時，用梯度提升去估那些輔助模型、再用交叉擬合去偏。下面會真的在你的瀏覽器裡跑 scikit-learn （scikit-learn 是 Python 最常用的開源機器學習套件）。

為什麼這裡要 ML、又為什麼叫「雙重」

雙重穩健 DiD 同時配一個傾向分數模型（誰比較會受處置）與一個結果模型（對照組的自然變化），只要其一對就不偏。用線性模型配非線性真相會留下偏誤；改用梯度提升＋交叉擬合 （用別折學、套到沒看過的折），估計就回到真值。這就是 DML，「雙重」＝兩個輔助模型、再去偏。

AI 藥方：雙重／去偏機器學習（DML）

怎麼做 ①：雙重穩健分數（兩道保險）

怎麼做 ②：交叉擬合（讓 ML 不能替自己評分）

第四種招式：搭上一個新疫苗逐漸普及的浪潮（趨勢中的趨勢）

假設一個新疫苗在好幾年間逐漸普及。某些人比其他人更早、更快開始用它。趨勢中的趨勢問：如果這支疫苗真的會引發某個（罕見）不良事件，那麼事件率上升得最快的，應該正好是接種率上升得最快的那群人。這「兩個趨勢一起動」，接種率與結果率，就是訊號。

先用白話想一遍

會去接種新疫苗的人，通常和沒接種的人本來就不一樣，常常是本來就風險較高（所以才被優先接種）。於是直接比較「接種 vs 不接種」，會讓疫苗看起來比實際更有害，這是典型的適應症混淆。趨勢中的趨勢繞過它：它不是比較人，而是比較時間趨勢。先用基線特徵幫每個人打一個「會不會去接種」的分數（CPE），照分數分層。疫苗會在高分層普及得比較快。如果結果率也在那裡爬得比較快、和接種率同步，這種同步很難用「固定不變的背景差異」假裝出來，因為那些差異不會突然開始有趨勢。

把名字拆開來看：到底是哪兩個「趨勢」？

名字是「趨勢中的趨勢」，它看的是「一個趨勢會不會跟著另一個趨勢走」：

趨勢①：暴露的趨勢。接種率隨日曆時間上升，而且在某些族群（CPE 層）漲得比別層快。
趨勢②：結果的趨勢。不良事件率在每一層也隨時間變化。
趨勢中的趨勢問：結果的趨勢會不會跟著暴露的趨勢走？如果在接種率漲得快的層、事件率也漲得快，這兩個趨勢的「同步」就是因果訊號，而且固定的混淆很難假裝，因為固定的東西不會突然開始有趨勢。

把兩個趨勢並排看：結果趨勢有沒有跟著暴露趨勢走？

趨勢中的趨勢是從「暴露趨勢裡的結果趨勢」讀出因果效果。左圖：每條線是一個 CPE 層的接種率（暴露）隨日曆時間的變化，它們扇形散開，高傾向層（青色）陡升、低傾向層（灰色）幾乎不動。右圖：同樣這些層的事件率（結果）。若暴露真的造成結果，右邊的扇形會跟左邊一模一樣，接種上升最快的層，正是事件率上升最快的層。這個同步就是訊號；一支平平、沒有趨勢的暴露，這個方法就無從下手。

① 暴露趨勢（接種率）

② 結果趨勢（事件率）：跟著暴露的扇形走

它估的是什麼

暴露對結果的因果勝算比（因結果罕見，≈相對風險），從格子層級的趨勢還原，而不是被混淆的個體層比較。

為什麼可能勝過世代研究

會讓趨勢中的趨勢出錯的情境（一個未測因素也隨時間變化、剛好和接種潮同步）是會讓世代研究出錯情境的子集。所以它更穩，代價是需要一個夠強的接種趨勢。

看專有名詞解釋

趨勢中的趨勢（TiT） trend-in-trend

一個新藥在族群裡是慢慢普及的，而且不是每個人都同樣快開始用。趨勢中的趨勢就把這種「快慢不一的普及」當成一場自然實驗。想法很單純：如果這個藥真的會造成某種傷害，那麼在這幾年裡用藥率爬升最快的那群人身上，傷害事件也應該升得最快；在用藥率持平的群裡，事件也該持平。所以它不用那種危險的人頭比較「有用藥 vs 沒用藥」，那種比較會被「病重的人比較會去選這個藥」汙染，而是看事件率的上升有沒有跟著用藥率的上升同步走，既看時間、也看不同群（這就是「趨勢裡面又有一個趨勢」）。舉個例：在用藥率從 5% → 40% 的那群，事件率也升得很陡；在用藥率不動的那群，兩者都不動，這種同步指向真有效果，而且固定不變的背景差異很難假裝出來，因為固定的東西不會突然開始有趨勢。寫成式子（Ji, Small, Leonard & Hennessy 2017），它就是去配「事件盛行率怎麼隨各群的用藥盛行率與時間變化」，再讀出因果勝算比 OR = exp(β₁)。

累積暴露機率（CPE）與分層 cumulative probability of exposure & strata

要比較「用得快」和「用得慢」的人，方法得先把每個人歸到這些群裡，而且必須在不偷看「誰真的用了藥」的情況下做，否則推理就變成循環了。所以它對每個人只用他一開始的特徵（年齡、健康狀況等），算出一個分數：他最後有多可能用上這個藥，這個分數就是累積暴露機率，簡稱 CPE，再照分數把人分箱，比方說從最不可能到最可能分成五箱。這些箱（叫做「層」）之所以有用，正是因為它們用藥的速度不同：最高層的用藥率一路飆升，最低層幾乎不動，而這種速度的散開就是整個方法運作的原料。實際上 CPE 分數只是用基線特徵跑一個邏輯斯模型給出的預測 CPE = logit⁻¹(X·γ)，再切成 K 個一樣大的箱（Ji 等 2017）；因為箱是用「固定不變的起始特徵」建的，群與群之間單純的差異會被吸收掉，真正承載答案的是各箱「不同的時間趨勢」。

罕見結果假設 rare-outcome assumption

這個方法講的是「勝算比」的語言，而這套語言只在「壞事件真的少見」時才保持準確。「勝算比」是一種比較兩個機率的方式；當事件罕見時，它幾乎等於比較直覺的「相對風險」（事件變成幾倍可能），讓方法把「事件率怎麼跟著用藥走」翻譯成一個乾淨因果數字的代數才站得住。但當事件常見時，勝算比和相對風險就會拉開，OR 會高估真正的風險上升，那套代數開始走樣，估計可能偏離真相。所以整體發生率 1–2% 的不良事件在這裡沒問題；發生在 30% 人身上的結果就破壞了這個假設，你不該把 OR 當成單純的風險比來讀。好消息是這件事可以檢查、而不只是假設，你可以直接在資料裡看整體事件率（Ji 等 2017），若它接近邊界，就保守看待 OR，或改用不需要「罕見」這個條件的方法。

適應症混淆 confounding by indication

這是幾乎每個藥物安全研究都揮之不去的那個偏誤，也是為什麼未校正的「有用藥 vs 沒用藥」比較常常誤導人。醫師不是隨機發藥：最病重的人，疾病最活躍或最嚴重的那些，既最可能被開這個藥，又因為同樣的嚴重度，本來就（不管有沒有用藥）最可能發生壞結果。所以當用藥那組看起來比較差時，你分不出有多少是藥造成的、有多少只是因為他們本來就病重，兩者糾纏到拆不開。舉例來說，粗略比較可能顯示勝算比約 4，疊在真實效果只有約 2 之上；那個被灌大的差距是適應症滲進來，而不是藥多出來的傷害。用因果圖的話講，潛在的嚴重度同時是「用藥」和「結果」的共同成因（在用藥 ← 嚴重度 → 結果這條路徑上的混淆），調整你量得到的嚴重度有幫助，但很少能除掉你量不到的。趨勢中的趨勢繞過它的方式，是從「用藥與結果如何隨時間、跨群一起變動」來讀效果，而不是靠人頭對比，於是任何穩定、不隨時間變化的嚴重度效果都會相消（Ji 等 2017）。

TiT 和 IV、RDD、DiD 有什麼不同？

IV 從隨機工具借隨機；RDD 從明確門檻借；DiD 從某時點開啟的政策借。趨勢中的趨勢則從 暴露盛行率隨時間、且跨層不同的逐漸趨勢借，沒有工具、沒有門檻、沒有單一開關日期，只有採用率上升的浪潮。它關鍵（不可檢驗）的假設是：沒有未測因素隨日曆時間、跨層地與這股採用潮同步變化。

互動式 TiT：把趨勢調弱，看方法怎麼「沒訊號」

趨勢中的趨勢完全靠暴露趨勢的強度活著。拉動滑桿，讓疫苗普及得更慢。看接種率曲線變平，也看估計失去著力點，信賴區間大幅變寬、點估計從真值 OR=2.0 飄走。這就是假設 A1（與檢定力）的現場示範。

暴露時間趨勢的強度：1.0 1.0＝預設的強採用浪潮（TiT 運作良好）。調低後接種率幾乎沒有趨勢，趨勢中的趨勢幾乎沒有訊號，估計變得不穩。

趨勢中的趨勢 OR

–

真正答案是 2.00

95% 信賴區間寬度

–

未校正世代 OR（有偏）

–

被適應症混淆

各 CPE 層的接種率隨時間變化。滑桿在 1.0 時各層強烈扇形散開；調低後變平，上方的趨勢中的趨勢估計也跟著失準。

同樣各層的結果（不良事件）率。趨勢中的趨勢看它是否以和接種率相同的扇形散開；兩個趨勢越同步，估計越銳利。

資料分析：跑一次完整的趨勢中的趨勢

載入內建的接種普及範例（或上傳一份長格式 CSV，含 pid／period／exposed／outcome 欄位與基線共變項）。工具會建立 CPE 分層、聚合「期別×層」格子、擬合趨勢中的趨勢概似，並把因果勝算比與未校正世代比較並列。

或上傳 CSV 尚未載入資料

加碼：跑已發表的 Ji & Small 估計器（完整 cell-MLE）

上面 ③ 的估計用的是又快又穩的邊際近似。這顆按鈕會跑完整、已發表的 cell-MLE（TrendInTrend::OR，Ji & Small 2017），完整 2×2 概似、每層潛在 CPE 動差、遞迴 h(t)，資料是 Ji & Small 生成機制的合成集（10 萬人、20 期），在這個規模下才足以識別擬合。這是貨真價實的發表版估計器，附上它偏寬的重抽樣區間。（離線預算：完整多起點最佳化約需 25 秒、會凍結瀏覽器。）

程式（SAS · R · Stata）：趨勢中的趨勢設計

出處 — R 使用 TrendInTrend 套件的主力函式 titanalysis(n11, n10, G1, G0)，輸入的各期分層計數格式與呼叫方式同 TrendInTrend 官方套件手冊示範（該套件由 Ji 與 Small 隨方法一併發布）。

文件與套件： TrendInTrend

這是可直接在可下載的 tit_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、period、x1、x2、exposed、outcome）。

SAS — proc nlmixed 概似

/* read CSV */
proc import datafile="tit_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* exposure-conditional logistic likelihood with a period trend */
proc nlmixed data=d;
    parms b0=0 bt=0 be=0 b1=0 b2=0;
    eta = b0 + bt*period + be*exposed + b1*x1 + b2*x2;
    p = 1/(1+exp(-eta));
    model outcome ~ binary(p);
run;

proc nlmixed 將暴露條件概似最大化，讓期別趨勢（bt）與暴露（be）共同解釋結果。

R — TrendInTrend::titanalysis

# trend-in-trend: exploit the differential exposure trend across periods
library(TrendInTrend)
d <- read.csv("tit_sample.csv")
# build the period x exposure count tables required by the package
G1 <- table(d$period, d$exposed)[, "1"]   # exposed counts
G0 <- table(d$period, d$exposed)[, "0"]   # unexposed counts
n11 <- table(d$period[d$outcome==1], d$exposed[d$outcome==1])[, "1"]
n10 <- table(d$period[d$outcome==1], d$exposed[d$outcome==1])[, "0"]
fit <- titanalysis(n11, n10, G1, G0)
print(fit)

titanalysis() 以各期別中暴露與未暴露者的結果計數作為輸入，從差異化的暴露趨勢中還原出勝算比。

Stata — logistic 趨勢交互

* approximate trend-in-trend via a period-trend interaction
import delimited "tit_sample.csv", clear case(preserve)
logit outcome c.exposed##c.period x1 x2, or

Stata 沒有原生的趨勢中趨勢指令；exposed 與 period 的交互項近似地利用差異化暴露趨勢，以勝算比呈現。

這個 TiT 可不可信？五道體檢

趨勢中的趨勢依賴：暴露趨勢夠強、結果夠罕見、可測特徵不隨時間漂、以及，關鍵且不可檢驗的，沒有未測因素隨日曆時間、跨層地與接種潮同步變化。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

限制，以及本工具和原版估計式的差別

兩種估計器。常駐的 ③ 估計用又快又穩的邊際模型（看結果盛行率跨層怎麼跟著暴露盛行率走，信賴區間用 Hessian），識別想法和發表版相同，但不是同一條概似。完整的發表版 cell-MLE（TrendInTrend::OR()，Ji & Small：完整 2×2 計數、每層潛在 CPE 動差 C1/C2/C3、遞迴 h(t)、多起點 MLE＋自助法 CI）也實作了，可從 ③ 分頁的「跑已發表的估計器」按鈕執行。常駐分頁之所以用邊際模型，是因為在瀏覽器可行的樣本量下，β₁（log-OR）識別很弱：概似面在 β₁ 上幾乎是一條平脊，不同起點會落到差很多的解卻有幾乎一樣的概似值（這也是套件本身會回報「多重解／可能不可靠」、需要牛頓步＋自助法＋可識別性檢查的原因）。所以較重的發表版另外提供：在一個夠識別的 Ji & Small 生成資料上離線預算，並附上它（弱識別下）偏寬的區間。
CPE 其實就是傾向分數，而且是用「基線」共變項算的。已發表的設計是用基線特徵建累積暴露機率（本工具也是）。若改用整段研究期間量到的共變項，可能漏進暴露後的資訊，這是個需要慎重的設計選擇，不能隨手換。
它建模的是「每期的盛行率」，所以適合反覆發生／盛行型／急性的結果，而不原生處理帶設限的存活（time-to-event）結果。因為每個（層×期）格子是橫斷面的計數，一個人若死亡（或被設限），在這個框架下仍然留在分母裡。若是一次性、且死亡率有差異的致命事件，這會讓格子率偏掉；要正確處理存活／競爭風險，是這個設計尚待解決的問題。

用 AI 強化 TiT：文獻目前還沒有

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

在另外三個方法，這個分頁能展示具體、已發表的 ML 升級。對趨勢中的趨勢，在我們依據的來源論文裡，並沒有成熟的機器學習或雙重穩健版本的趨勢中的趨勢。所以與其假裝有，不如說明文獻有什麼、沒有什麼，再加上清楚標示為推測的、AI 可能幫得上忙的方向。

來源論文實際上有什麼

趨勢中的趨勢的論文（Ji & Small 2017；Ertefaie 等人的檢定力短文；鴉片類與輔助治療的應用）在聚合的「期別×層」表上用古典最大概似，搭配傾向分數式的 CPE 分層。在此處所代表的這個方法的已發表文獻中， 沒有機器學習、沒有交叉擬合、沒有雙重穩健估計。這就是目前的現況，不是我們能用一個漂亮的 demo 掩蓋過去的缺口。

有沒有可能的「AI 藥方」？目前不知道，但有可能…

以下是我們謹慎的推測（可能的藥方，不是成熟的藥方），不是任何論文的結果。請當成研究方向，而非建議：

① 更彈性的 CPE 模型（推測）

累積暴露機率（CPE）模型其實就是一個傾向分數。原則上用機器學習估 CPE（梯度提升等）或許能把各層的暴露趨勢拉得更開、提升檢定力，就像 ML 傾向分數在別處的幫助。對趨勢中的趨勢尚未驗證。

② 雙重穩健增廣（推測）

類比 DiD 與 RDD，或許能想像把趨勢中的趨勢概似配上一個彈性結果模型與一條正交（去偏）分數，讓某一塊設定錯了也不會拖垮估計。但就這些論文而言，這個設計是否存在有效的正交分數，仍是未解的問題。

③ 異質性與敏感度（推測）

因果森林或許能探討效果是否隨次群體而異；E-value 式的敏感度分析或許能量化：一個與暴露同步的時代混淆（A4 的威脅）要多強，才能把結果解釋掉。兩者都是通用工具，未針對此設計驗證。

第五種招式：看一條趨勢「被打斷」（中斷時間序列）

沒有控制組、沒有工具，只有一個結果在許多時間點上的追蹤，橫跨一個發生在已知時點的介入前後。配出介入前的趨勢、外推當作反事實（沒介入本來會怎樣），再把效果讀成介入當下的水準跳變 與其後的趨勢改變。

先用白話想一遍

想像某縣市的每月健康負擔指數，兩年來緩緩上升。然後一個計畫上路。如果指數在那個月突然下降、之後又下降得比以前快，這個「斷裂」就是介入留下的足跡，前提是：要不是有介入，這條線本來會繼續沿著舊路走。整個方法的成敗，就押在那條外推的虛線，是不是『沒介入的未來』的公正猜測。

把名字拆開來看：「中斷」是中斷了什麼？

時間序列（time series）＝一個結果在許多等間隔時間點上的連續紀錄（每月健康負擔指數），連起來就是一條隨時間的線。 中斷（interrupted）＝在一個已知時點，介入像剪刀一樣切進這條原本順順的線，它把本來在跑的趨勢「打斷」。整個方法就是：看序列在這個中斷點是不是跳一下（水準變化）、或轉個彎（斜率變化）。所以「中斷時間序列」＝一條被介入中斷的時間序列，在斷裂處讀出變化。

資料長什麼樣子？一條線、一個斷裂、一條虛線「假如」

灰點是每一期的結果。青色線是配適的趨勢，介入前（虛線豎線）一段、介入後一段。虛線把介入前 的趨勢延伸下去當反事實。介入後那條實線（或那些點）與虛線反事實之間拉開的落差，就是 ITS 效果：一個立即的水準下降，加上更陡的斜率。

水準變化（β₂）

結果在介入當下的立即跳變，就在斷裂處一次性地往上或往下移。適合一上路就立刻發生的效果。

斜率變化（β₃）

介入後的趨勢改變，這條線現在是不是比以前升得／降得更快？適合隨時間累積的效果。

看專有名詞解釋

分段迴歸（中斷時間序列） segmented regression / ITS

某政策在一個已知時刻開啟，我們想知道我們追蹤的東西是不是因為它而改變。訣竅是：在開關打開之前觀察結果許多期，學出它原本就在走的趨勢，然後就把那條趨勢一路往後畫下去，那條延伸線就是「就算沒政策也會這樣」（反事實）。效果就是介入後的實際資料偏離那條線多遠。好處是只要一條序列，不必另設對照組，卻仍能把「突然跳一下」和「方向改變」分開。例子：每月住院數緩緩走了兩年，然後一個政策在第 24 個月上路。你配出前後兩段直線，寫成 Y_t = β₀ + β₁·t + β₂·X_t + β₃·(t−t₀)·X_t，其中 X_t 在開始時點 t₀ 之後打開（＝1）。整件事成立的前提是：第 24 個月沒有發生別的事，這是唯一的大假設，你可以用加一條對照序列、或測試假的斷點來探查（Bernal, Cummins & Gasparrini 2017）。

水準變化與斜率變化 level change & slope change

一個政策能用兩種真正不同的方式推動結果，而 ITS 正是為了把它們分開而設計。水準變化是政策落地當下的瞬間階梯，線就在開始那一刻往上或往下跳，但之後的角度可能跟以前一樣。斜率變化是線爬升快慢的改變，沒有突然的跳，但從開始起線彎成更陡或更緩的路。這個差別很重要：一次性的階梯永遠那麼大、相對重要性會慢慢淡掉；斜率變化卻會一直累積、最後蓋過一切。例子：β₂ ＝ −12 代表政策一開始住院數立刻掉 12；β₃ ＝ −0.5/月代表之後每個月再多掉半個，一年下來光斜率就又拿掉 6。式子裡 β₀ + β₁·t 是延伸的舊趨勢、β₂ 是那個立即階梯、β₃ 是那個轉彎。因為任一時點的總效果大約是 β₂ ＋ β₃×（已過月數），你必須兩個都報，只講一個就藏了一半的真相。

自相關 autocorrelation

時間序列資料藏著一個陷阱：這個月的值通常和上個月綁在一起，所以相鄰的點不是各自獨立抽出來的。三月忙的醫院四月往往還忙；一個衝擊會延續、不會歸零。實際後果是：你真正獨立的資訊份數，比月份數少。為什麼要在意？因為每個信賴區間都建立在「獨立觀測的數目」上，若各月暗中一起動、你卻當它們各自獨立，公式就以為證據比實際多，誤差棒算得太窄，於是你把其實還在雜訊範圍內的效果，誤判成「顯著」。例子：一個住院數高的月份，後面往往又高；低的接著又低，正的月與月相關。正式說，它是模型剩下的殘差波動在鄰近時點之間還有相關，Corr(ε_t, ε_{t−k}) ≠ 0；效果估計本身沒問題，錯的只是它的不確定性。你可用 lag-1 殘差相關或 Durbin–Watson 檢查（見 ④）發現它，再去修誤差棒（見下方 HAC）。

Newey–West（HAC）穩健標準誤 Newey–West / HAC SE

一旦你接受各月份是相關的（自相關問題），解法不是去改效果估計，那不動，而是把誤差棒放寬到剛剛好的程度，讓它別再假裝資料獨立。Newey–West HAC 標準誤做的正是這件事：它重算不確定性、同時允許鄰近月份一起動，於是信賴區間長到它該有的寬度，你就不再誇大顯著性。可以把它想成對你「表面上的樣本數」課的一筆「相關稅」，你真正擁有的獨立資訊比月份數少，區間就得把這筆還回來。例子：未校正標準誤 1.2，考慮序列相關後可能變成 2.1，一個本來看起來明確顯著的效果就變成模稜兩可。這個方法（Newey & West 1987）之所以「穩健」，是因為你不必猜出確切的相關型態它也能用；若你確實知道型態（例如單純的月與月延續），改用 Prais–Winsten 或 ARIMA 直接建模它，可以得到更窄、更有效率的區間。

ITS 和 IV、RDD、DiD、TiT 有什麼不同？

其他方法都在比較『組』（處置 vs 對照、門檻上 vs 下、高採用 vs 低採用層）。ITS 比的是一個單位和它自己的過去：反事實是外推的前趨勢，而不是另一組。這讓它便宜又通用，但它最大的單一風險是：介入的同時還發生了別的事。控制組 ITS（⑤）借用 DiD 的邏輯，加一條對照序列，正是為了防這一手。

延伸閱讀：ITS 到底需要幾個時間點？（Zhang 2011 的模擬）

ITS 沒有像兩組試驗那樣一條現成的樣本數公式，因為它的檢定力同時取決於三件事：你有幾個時間點、效果相對於雜訊有多大、以及相鄰時間點之間的相關有多強。Zhang、Wagner 與 Ross-Degnan 針對分段自迴歸模型，每個情境模擬一萬組資料，把答案整理成表。

先看清楚他們怎麼定義效果量，因為它不是「變化了百分之幾」：效果量＝（水準變化＋每單位的趨勢變化）÷ 序列的標準差。同樣的絕對變化，落在一條上下震盪很大的序列上，效果量就會小很多。

效果量 1.0、介入前後點數相等、沒有自相關時，偵測單一參數（水準或趨勢其中之一）的檢定力大約是：12 點 45%、24 點 69%、48 點 93%、72 點 99%。正的自相關會把這些數字整排往下拉，因為彼此相關的點帶來的獨立資訊比較少；作者建議規劃時把自相關設在 0.1 到 0.5 之間，那是他們在真實政策評估裡看到的範圍。

表格裡有兩個直接可用的設計啟示。第一，把點數平均分在介入前後比一頭重一頭輕好：介入後只佔三分之一時，檢定力明顯下降。第二，小效果不會因為看得久就變好抓：他們的一個情境裡，60 個時間點、80% 檢定力，也只偵測得到 0.12 的絕對變化（相對約 20%）。

論文自己下的結論是：介入前後平均分配、總共 24 個時間點以上時，分段模型對效果量 1.0 以上多半有 80% 以上的檢定力（實際數字看自相關而定）；低於這個規模、或預期效果較小，就要非常保守。他們建議的做法不是照表抄一個數字，而是照你自己的情境跑一次模擬。往 ② 互動那一頁，論文的十二張表已經做成可以點的查詢：填你預期的水準變化、趨勢變化與序列的標準差，它會先算出效果量，再告訴你達到 80% 檢定力最少需要幾個時間點。

出處：Zhang F, Wagner AK, Ross-Degnan D. Simulation-based power calculation for designing interrupted time series analyses of health policy interventions. Journal of Clinical Epidemiology. 2011;64(11):1252-1261. 若你的結果是計數資料（健康資料多半是），另見 Liu W 等人針對計數結果的版本：Contemporary Clinical Trials Communications. 2019;17:100474.

互動式 ITS：設定真實效果，看配適把它讀回來

拉動滑桿設定介入造成的真實水準變化。看分段迴歸配出兩段趨勢線、從前趨勢外推那條虛線反事實，並把你設的水準（β₂）與斜率（β₃）讀回來，信賴區間來自對自相關穩健的（HAC）標準誤。

介入當下的真實水準變化：-12 介入造成的立即跳變。負＝下降、正＝上升、0＝沒有水準效果。下方的配適會跟著你設的值走。

估計水準變化（β₂）

–

估計斜率變化（β₃）

–

真實斜率變化是 −0.6/期

追蹤結束時的效果

–

相對虛線反事實

點＝觀察結果；實心青色＝配適的前／後段；虛線＝外推當反事實的前趨勢；豎點線＝介入時點。後段與虛線之間的垂直落差就是效果。

要幾個時間點才夠？（把 Zhang 2011 的模擬表做成可以點的）

論文用十二張模擬檢定力表回答這個問題。選你的情境，它直接把答案讀出來：達到你要的檢定力，最少需要幾個時間點。自相關用的是論文自己的 0.1 刻度，點數也是它模擬的那八個，所以這裡沒有任何超出原文的內插。

效果量（水準變化＋每單位趨勢變化，除以序列標準差）：不確定填哪個？用下面的三個數字算出來。

用你手上的數字把效果量算出來

這裡的效果量不是「掉了兩成」，而是變化相對於這條線本來就有多吵：（預期的水準變化＋預期的每期趨勢變化）÷（結果在介入前趨勢周圍的標準差）。同樣的絕對變化，放在一條上下跳動很大的線上就不值錢。下面填你從自己的資料或文獻估得出來的數字。

預期的水準變化（介入當下的跳動）：預期的每期趨勢變化（只預期跳動就填 0）：結果在介入前趨勢周圍的標準差：

你要估的是：只估一個＝水準跳動或趨勢變化，看你在意哪個；同時＝論文設定的兩成水準、八成趨勢。介入前後的點數分配：你預期的自相關：0.3 作者建議規劃時抓 0.1 到 0.5，那是他們在真實政策評估裡看到的範圍。負的自相關反而幫忙，正的會扣分。你要的檢定力：

這是論文 Figure 1 的可轉動版：在你選的情境下，檢定力隨自相關與時間點數變化的曲面。用滑鼠拖曳可以轉動。綠色平面是你要求的檢定力，曲面從平面下方穿上來的那條界線就是答案；紅點是上面那組設定。把自相關往正的方向看，會看到整片曲面明顯往下沉。

數字讀自 Zhang F, Wagner AK, Ross-Degnan D. J Clin Epidemiol 2011;64(11):1252-1261（AR(1) 表，每個情境一萬組模擬，顯著水準 0.05）。這是查表，不能取代照你自己的序列跑模擬：這些表假設一階自迴歸誤差與連續型結果。結果是計數資料的話，看 Liu 2019 那篇。

資料分析：跑一次完整的 ITS

載入內建的每月範例（或上傳含「期序、結果、介入後指標、介入後經過期數」的 CSV）。工具會用 HAC 標準誤配分段迴歸、畫反事實，並報告水準與斜率效果，附殘差自相關檢查。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：中斷時間序列

文件與套件： Bernal et al. 2017 · sandwich

這是可直接在可下載的 its_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：time、post、t_since、outcome）。

SAS — proc autoreg

/* read CSV */
proc import datafile="its_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* segmented regression with autocorrelation correction */
proc autoreg data=d;
    model outcome = time post t_since / nlag=1 method=ml;
run;

time 是底層趨勢，post 是水準變化，t_since 是斜率變化；nlag=1 校正一階自相關。

R — lm 搭配 Newey-West

# segmented regression with autocorrelation-robust SE
library(lmtest); library(sandwich)
d <- read.csv("its_sample.csv")
fit <- lm(outcome ~ time + post + t_since, data = d)
coeftest(fit, vcov = NeweyWest(fit))
# plot observed series and fitted segments
plot(d$time, d$outcome, type = "p")
lines(d$time, fitted(fit))

post 捕捉中斷後的即時水準位移，t_since 捕捉斜率變化；NeweyWest 提供自相關穩健標準誤。

Stata — newey

* read CSV, set time, fit Newey-West segmented regression
import delimited "its_sample.csv", clear case(preserve)
tsset time
newey outcome time post t_since, lag(1)
* the user-written itsa command is a convenient alternative

newey 以 lag(1) 自相關穩健標準誤估計分段模型；使用者撰寫的 itsa 指令封裝了相同設計。

這個 ITS 可不可信？五道體檢

ITS 押在「外推的前趨勢是公正反事實」上，若介入同時還發生別的事就會失效（關鍵、不可檢驗）。可檢驗的佐證：前趨勢夠線性、前後期數足夠、自相關已處理、介入時點明確。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

ITS 真正用到機器學習的那一個地方

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

ML 兩階段反事實（Dey 2025）：當「沒介入會怎樣」非線性地取決於可觀測的共變項時，用介入前資料訓練模型去預測它、再外推反事實。下面會真的在你的瀏覽器裡跑 scikit-learn （scikit-learn 是 Python 最常用的開源機器學習套件）。

為什麼這裡要 ML

「沒介入會怎樣」的結果，是由幾個可觀測的共變項非線性（含交互作用）地決定，而這些共變項的組合在介入後會漂移。只看時間的未校正 ITS 會把共變項造成的變化誤當成介入效果；線性調整有幫助但抓不到交互作用； 梯度提升抓得到、把效果拉回真值。模型只看得到介入前的資料。

AI 藥方：ML 兩階段反事實（Dey 2025）

怎麼做：用過去訓練、預測反事實

另一種招式：把過去看得到的混淆減掉（事前事件率比）

會被接種的人，通常和沒接種的人不一樣，常常是風險較高（所以才被優先接種）。所以直接比較他們接種後的事件率會被混淆。PERR 的招式：也比較兩組在還沒有人接種之前的事件率。事前期出現的任何率比落差都是純混淆，把它從事後期率比中除掉：PERR ＝（事後率比）÷（事前率比）。

先用白話想一遍

想像處置組在接種前的事件率是對照組的 1.4 倍，但這時還沒有人接種，所以那個 1.4 純粹是混淆（處置組比較病重）。接種後，率比可能看起來約 1.0，好像沒效。但那其實是有保護力的疫苗在對抗那個 1.4 的混淆。一除：1.0 ÷ 1.4 ≈ 0.72，疫苗其實把事件率降了約 28%。PERR 找出了未校正比較藏起來的好處。前提是：這個混淆在兩段期間要一樣。

把名字拆開來看：「事前事件率比」

從後往前讀。率比（rate ratio）＝處置組事件率 ÷ 對照組事件率。事件率＝每人時發生幾次事件。關鍵字是事前（prior）：指「事前期，還沒有人接種之前的那段時間窗」。因為那時兩組都還沒接種，事前期的率比就是純粹的混淆（兩組本來的差異）＝一個乾淨的「指紋」。PERR 量這個事前率比、也量事後率比，兩者相除把混淆消掉。所以「事前」＝接種開始之前，拿來當混淆的基準線。

資料長什麼樣子？事前一道混淆落差、事後一個真效果

四個事件率：處置 vs 對照，分事前期與事後期。在事前期（還沒有人接種），青色棒就已經高過灰色棒，那道落差就是混淆的指紋。在事後期，疫苗把處置組的率往下拉、把落差縮小。PERR 從這道落差怎麼改變讀出效果，而不是只看事後的落差。

它估的是什麼

處置對事件的因果率比（≈相對風險），靠在比值尺度上消掉時間不變的混淆來還原，不需要量到那個干擾因子。

什麼時候勝過樸素世代研究

只看事後的樸素比較（如 Cox）會被每一個未測混淆汙染。PERR 把其中時間不變、乘法尺度的那部分消掉，代價是需要一段乾淨的事前期，以及那份穩定性要成立。

看專有名詞解釋

率比 rate ratio (RR)

率比就是「每單位『暴露在風險中的時間』裡，事件在處置組發生的頻率是對照組的幾倍」。不能直接比原始事件數，因為兩組被追蹤的時間可能不一樣長；所以要先把每組的事件換成率（事件數 ÷ 人時，例如每 1000 人年幾件），再把兩個率相除。RR＝1 代表沒差、大於 1 代表處置組事件較多、小於 1 代表較少。例如處置組每 1000 人年 30 件、對照組 20 件，RR ＝ 30/20 ＝ 1.5（高出 50%）。寫成式子就是 RR = (E_t / PT_t) ÷ (E_c / PT_c)。它是 PERR 最小的零件，方法在治療前算一個 RR、治療後算一個，整套只用它們的比值，所以「單一期的 RR」是後面一切的基礎。

事前事件率比（PERR） prior event rate ratio

未校正做法是治療後比「處置組 vs 對照組」的事件率，但病重的人本來就比較容易拿到藥、也比較容易出事，所以這個「只看事後」的比值被「病情」汙染了。PERR 的巧思是拿每組自己的過去當對照：先在治療前算一次處置 vs 對照的率比，這時還沒治療，所以這個比值純粹反映兩組本來的差距，再用治療後的率比去除以它，把本來的差距消掉，剩下治療真正的效果。寫成式子就是 PERR ＝事後率比 ÷ 事前率比。它像「差異中的差異」的除法版，用同一批人的前後取代另設對照組。會失靈的地方：那個「本來的差距」要前後一樣大；若治療後病情自然好轉、差距變小，PERR 就會算錯。

時間不變的乘法性干擾（混淆）作用 time-invariant multiplicative confounding

這是 PERR 唯一被允許消掉的那種混淆，把它的意思弄懂，你就知道 PERR 什麼時候可信。時間不變＝兩組本來的差距，治療前後一樣大（處置組治療後仍跟治療前一樣地相對病重）。乘法＝它以固定倍數作用在事件率上（「多 1.25 倍」），而不是加上固定件數（「多 5 件」）。兩者都成立時，同一個倍數會出現在事前率比與事後率比裡，相除就乾淨地把它抹掉。例如處置組全程都是 1.25 倍事件傾向，那個 1.25 就相消；但若他們只在開始治療後才相對更病重，疾病本身在惡化，倍數就不再固定，PERR 會算偏。這是 PERR 的核心假設，它經典的失效情形（時變混淆、回歸均值、事件相依退出）全都是「前後不一樣」的那些狀況。

Delta 法信賴區間 delta-method CI

PERR 是由四個隨機事件數組成的比值，所以帶有不確定性，Delta 法 CI 就是替它加上誤差棒的方法。訣竅是在 log（對數）上做，除法在這裡變成減法：log(PERR) ＝ log(事後率比) − log(事前率比) 只是簡單的加減，在這個尺度上四個事件數各貢獻一份獨立、好相加的變異。把它們加起來，取 ±1.96 個標準差的區間，再取指數還原成比值區間。有用的副作用：若事前期事件很少，它的變異項會暴增、CI 自動變寬，這是內建警報，告訴你這個估計是用太少資料算的。寫成式子就是 Var(log PERR) = Σ_各期 (1/E_t + 1/E_c)，95% CI ＝ exp(log PERR ± 1.96·√Var)。當計數很稀疏時，改用精確／profile 區間或配對 Cox（PERR-ALT）較安全，因為它們避開了這個罕見事件近似。

PERR 和 DiD、ITS 等有什麼不同？

PERR 是 DiD 的近親，兩者都把『事前的差異』從『事後的差異』裡減掉。差別：DiD 作用在結果的水準（平均），PERR 作用在事件率比（每人時的次數），適合罕見事件與存活型資料；而且 PERR 的『事前』是同一群人在接種前的窗，所以非常依賴混淆時間不變。一旦這點不成立，PERR 就會有偏，這正是分頁 ② 讓你親手體會的。

互動式 PERR：打破「時間不變」假設，看它怎麼歪掉

PERR 只有在混淆於事前、事後一樣時才成立。拉動滑桿，讓干擾因子的效果隨時間漂移（例如體弱在接種後好轉）。在 0 時，PERR 還原真實率比 0.70。往上調，事前期就不再能代表事後的混淆， PERR 便偏離真值，儘管未校正比較從頭到尾都是錯的。

混淆效果隨時間漂移的程度：0.0 0＝時間不變的混淆（PERR 關鍵假設成立 → 還原 0.70）。越大＝混淆在前後作用不同，除掉事前率比就不再能清掉事後率比。

PERR（因果率比）

–

真正答案是 0.70

未校正：只看事後率比（有偏）

–

混淆掩蓋了效果

事前期率比（混淆指紋）

–

PERR 要除掉的東西

長條：事前期率比（混淆）、未校正事後率比、PERR。綠虛線是真值 0.70；灰虛線是 1.0（無關聯）。漂移為 0 時 PERR 落在 0.70；漂移變大，它就往上爬離，你會親眼看到假設失效。

資料分析：跑一次完整的 PERR

載入內建的世代範例（或上傳每列一個人的 CSV：分組指標，以及事前／事後期的事件數與人時）。工具會算事前、事後率比，PERR 及其 delta-method 信賴區間，與它所校正的未校正比較。

或上傳 CSV 尚未載入資料

文獻提供的進階／精修（非 AI 的延伸）

① PERR-ALT（替代估計法，組內配對 Cox 似然）

不用兩個跨組率比，而是各組算自己的前→後率比再相除（配對 Cox）。在這些聚合率上點估計相同，但不需罕見近似，且更能處理配對資料與並列事件。

② PERR vs PERD（尺度敏感度）

若混淆是加法而非乘法，正確工具是事前事件率差（PERD）。兩者不可能同時對，把兩個都報出來當敏感度分析（下方計算）。

③ PERR-Comp（對退出穩健）

當退出／死亡因組而異，完成者一致的 PERR-Comp（Cheung & Ma 2025）仍近似無偏，只要退出不是事前事件直接造成。搭配 SCCS 與 DRIM 檢查（見 ④）。

可計算：PERR vs PERD 尺度敏感度

各自在對的尺度上發光

兩個合成世界。左：混淆是乘法，PERR（比值尺度）命中真實率比，PERD 是錯的尺度。右：混淆是加法，PERD（差值尺度）命中真實率差，PERR 偏掉。教訓：把方法配上資料看起來的尺度，另一個當敏感度分析。

程式（SAS · R · Stata）：事前事件率比（PERR）

文件與套件： Tannen et al. 2009 (BMJ)

這是可直接在可下載的 perr_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、group、events_prior、pt_prior、events_post、pt_post）。

SAS — proc genmod Poisson

/* read CSV */
proc import datafile="perr_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* prior-period rate ratio between groups */
data dp; set d; logpt = log(pt_prior); run;
proc genmod data=dp;
    model events_prior = group / dist=poisson link=log offset=logpt;
run;
/* post-period rate ratio; PERR = exp(beta_post)/exp(beta_prior) */
data da; set d; logpt = log(pt_post); run;
proc genmod data=da;
    model events_post = group / dist=poisson link=log offset=logpt;
run;

兩個帶對數人時偏移量的 Poisson 模型分別給出事前與事後的組間率比；兩者之比即為 PERR 校正後的效果。

R — Poisson glm 率比

# PERR = post rate ratio / prior rate ratio between groups
d <- read.csv("perr_sample.csv")
m_prior <- glm(events_prior ~ group, family = poisson,
              offset = log(pt_prior), data = d)
m_post  <- glm(events_post ~ group, family = poisson,
              offset = log(pt_post), data = d)
rr_prior <- exp(coef(m_prior)["group"])
rr_post  <- exp(coef(m_post)["group"])
perr <- rr_post / rr_prior
print(c(rr_prior = rr_prior, rr_post = rr_post, PERR = perr))

對數人時偏移量把計數轉為率；以事後率比除以事前率比，可移除時間穩定的干擾。

Stata — poisson exposure

* prior and post rate ratios via Poisson with person-time exposure
import delimited "perr_sample.csv", clear case(preserve)
poisson events_prior i.group, exposure(pt_prior) irr
poisson events_post  i.group, exposure(pt_post) irr
* PERR = post IRR / prior IRR (read the i.group IRRs from each model)

exposure() 提供人時；irr 報告組間率比。以事後 IRR 除以事前 IRR 即得 PERR 估計值。

這個 PERR 可不可信？五道體檢

PERR 依賴的假設大多無法只用資料檢驗（藍卡），並指出文獻真有的檢查。最關鍵的：混淆時間不變且乘法。其餘：乾淨的事前期、無事件相依的處置或退出、以及足夠的事前事件數（唯一可檢項）。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化 PERR：文獻目前還沒有

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

在其中三個方法，這個分頁能展示具體、已發表的 ML 升級。對 PERR，在來源論文裡 並沒有成熟的機器學習或雙重穩健版本的 PERR（最新的 Cheung & Ma 2025 是在釐清框架，不是 AI 方法）。所以與其假裝有，不如說明文獻有什麼、沒有什麼，再加上清楚標示為推測的方向。文獻真正提供的 非 AI 精修（PERR-ALT、PERR vs PERD、PERR-Comp，以及尺度敏感度示範）已移到分頁 ③。

來源論文實際上有什麼

PERR 的論文（Yu 2012、Uddin 2015、van Aalst 2021、Rogers 2020、Cheung 2024、Cheung & Ma 2025）都用古典率比／Cox 估計，搭配 delta-method 或自助法區間。這個文獻中沒有機器學習、沒有交叉擬合、沒有雙重穩健的 PERR。這就是現況，不是我們會用漂亮 demo 掩蓋的缺口。

有沒有可能的「AI 藥方」？目前不知道，但有可能…

以下是我們謹慎的推測（可能的藥方，不是成熟的藥方），不是任何論文的結果。請當成研究方向，而非建議：

① 用 ML 估「事前期率」（推測）

用機器學習估事前期的事件率，或許能讓 PERR 要除掉的「混淆指紋」更銳利，就像 ML 傾向分數在別處的幫助。對 PERR 尚未驗證。

② 一條雙重穩健分數（推測）

把處置模型與結果模型配成一條雙重穩健分數，或許能減少對「混淆時間不變」假設（P1）的依賴，前提是能為此設計導出有效的正交分數，這仍是未解的問題。

③ E-value 式敏感度（推測）

E-value 式的敏感度分析或許能量化：混淆的時間變動要多大，才能把結果解釋掉。這是通用工具，未針對 PERR 驗證。

同一支疫苗，換個「時機」問題：早接種 vs 晚接種，以及不死時間偏誤的陷阱（CCW）

到目前為止我們問「疫苗有沒有效？」。現在換一個策略問題：診斷後，是早接種（在寬限期內）比較好，還是延後？你不能照「最後做了什麼」分組來比，要能被歸到「早接種組」，你必須先活著、沒發生事件、撐到去接種，於是早接種組憑空看起來更健康。這就是不死時間偏誤。解法是複製-設限-加權 （clone-censor-weight, CCW）：一種針對「隨時間變動策略」的目標試驗模擬（Hernán 2018）。

怎麼做：複製、偏離就設限、再加權

複製情境（三種不同概念）：

複製：在時間零點（診斷當下），把每個人同時複製到兩個策略臂，「早」與「晚」。寬限期內，一個還沒接種、也還沒發生事件的人，和兩種策略都相容。
偏離就設限：一旦複製品的真實行為違反了被指派的策略，就在那一刻把它設限，早臂若在寬限期內沒接種就設限、晚臂一接種就設限。關鍵在於：發生事件（或死亡）的人不會偏離，所以事件會計入兩臂，這正是消除不死時間的地方。
加權：這種人為設限不是隨機的（和年齡／體弱有關），所以用反設限機率加權（IPCW）把存活者重新加權。接著對每個臂做加權存活曲線，得到各策略的風險，相減就是因果效應。

看專有名詞解釋

動態治療策略 dynamic / sustained treatment strategy

一個「有沒有治療」的標籤只是一次性的快照，但真實的醫療是隨時間展開的，我們真正想比較的，是兩個「何時、要不要做」的規則，例如「診斷後 3 個月內接種」對上「不接種」。這就是動態（持續）策略：它告訴你在每個時點該怎麼做，而不是只貼一個是／否的標籤。我們想量的東西，也就是估計目標，就是「照規則 A 走」和「照規則 B 走」之間的結果差距。這個框架之所以重要，是因為「時機」的問題若硬塞進固定的「有暴露／無暴露」分組，就會偷偷帶進不死時間偏誤。這個想法源自 Hernán 等人（2006），他們用加權來比較這類隨時間變動的策略。

不死時間偏誤 immortal-time bias

要被分進「早接種組」，一個人得先活著、沒發生事件、一路撐到真的去接種，任何先發生事件的人，根本進不了這一組。於是還沒開始測量，早接種組裡自然擠滿了「存活者」，憑空看起來更健康；那段保證不會出事的時間，就是所謂的「不死時間」。它的危險在於：會讓「早開始」或「持續治療」看起來有保護效果，即使其實毫無作用，而拆穿這個假象，正是 CCW 存在的全部理由。一個典型的破綻：「曾經早接種的人」當然活夠久才去接種。解法是把時間零點、資格、指派三者正確對齊，這正是複製-設限-加權在做的事。

寬限期 grace period

在診斷當下（時間零點），我們還不知道誰最後算「早」、誰算「晚」，所以給一段短窗，也就是寬限期，記作 g，在這段期間，一個還沒接種、也還沒出事的人，和「早」「晚」兩種策略都真的相容。在 g 之內，這個人會被複製進兩個臂；「早」這條規則只要求他在 g 結束前接種就好。這就是 CCW 妥善處理「一開始誰屬於哪個策略」這個模糊地帶的方式，而不是靠猜。g 的長短（例如 3 個月）是會改變比較結果的真實設計選擇，所以必須事先講清楚，最好還要換不同的 g 試試、確認結論不是被 g 帶出來的，也就是對 g 做敏感度分析（見 ⑤）。

反設限機率加權 IPCW

當一個複製品違反了被指派的規則，我們就得把它從資料裡剪掉（設限），但這個剪法不是隨機的：較體弱、較年長的人比較容易偏離，於是留下來的存活者，並不能公平代表所有人。IPCW 的修正方式，是給每個存活的複製品一個權重，等於「它沒被設限的機率」的倒數（這機率由共變項估出來），於是一個本來很可能被剪掉的複製品，就代表了許多和它類似、卻被剪掉的人。大致上，權重 ≈ 1 ÷ P(維持遵循 | 共變項)。一個細節：grace 與早晚啟動情境用穩定化權重（分子是邊際機率，所以平均大約 1），而持續／停藥情境用未穩定化權重（分子就是 1，平均大於 1）再加截斷，這是無母數加權存活曲線的常見搭配。兩者都正確（見 ⑥）。記得肉眼檢查一下權重分布，看有沒有幾個超大的權重會主導結果（見 ④ 的 C4）。

CCW 和其他方法有什麼不同？

其他方法回答的是「點」問題（有沒有治療）。CCW 回答的是時機／持續策略問題（早接種 vs 晚接種），而這裡未校正分析會中不死時間偏誤。它是一種目標試驗模擬：明確地把「你本來會做的試驗」建出來，同樣的時間零點、資格、指派，再用複製＋設限＋加權取代隨機化。當問題是「何時開始」時，它就是最自然的工具（Hernán 2018；García-Albéniz 等人；HIV 何時開始治療的研究）。

互動式 CCW：看 CCW 緊貼真值，未校正比較卻飄走

先選一個策略情境，每種都有自己的資料分布與估計目標。再拉動滑桿改變疫苗「真正」的保護力。 CCW（複製-設限-加權）在每個設定下都緊貼真實風險差；未校正比較則持續被不死時間／選擇偏誤帶偏。看累積發生率曲線與三個數字一起變化。

策略情境：

疫苗真正的保護效果：1.00 0＝疫苗無效（風險差 ≈ 0）。1＝完整保護效果。CCW 在每個設定都還原真值；未校正比較不會。

CCW（複製-設限-加權）

–

應緊貼真值

真值（估計目標）

–

負值＝早接種較保護

未校正比較（不死時間）

–

被帶偏離真值

早策略（青色）與晚策略（灰色）的加權累積發生率曲線。追蹤結束時兩條線的垂直落差就是 CCW 風險差。把保護效果調高，早策略曲線就掉得離晚策略更低。

資料分析：跑一次完整的複製-設限-加權

載入內建的「早 vs 晚接種」範例（或上傳每列一個人的 CSV：何時接種、是否／何時發生事件、基線共變項）。工具會把每個人複製到兩個策略臂、偏離就設限、配反設限機率權重，並把 CCW 風險差與帶有不死時間偏誤的未校正比較並列。

策略情境：

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：複製-設限-加權 CCW 的關鍵步驟

文件與套件： Maringe et al. 2020 (IJE) · survival

把每個人複製到兩個策略臂、偏離時設限、用 pooled-logistic 配 IPCW，再畫加權存活曲線。

這是可直接在可下載的 ccw_sample.csv 上完整執行的程式（每列一個人：pid, age, frailty, vacc_month〔NA＝未接種〕、event, futime）。真實健保資料要先把領藥紀錄整理成每人一列；這份範例已經是該格式。

怎麼畫存活曲線：加權 KM vs 標準化（請先讀）

複製＋IPCW 之後，你手上是一份帶時變權重的長格式（counting-process）資料。要得到每個策略的存活曲線有兩種正確做法，下面 R 程式兩種都附。
(1) 加權 Kaplan–Meier：把長格式直接丟給 survfit(Surv(tstart,tstop,event)~arm, weights=ipcw)。R 可以直接對長格式加權，所以這是最簡單、最常見的 CCW 曲線，當預設用。
(2) 標準化（g-formula）：配一個 pooled-logistic 風險（hazard）模型，預測每個複製品逐月的存活，再在每個臂內對複製品取平均。當你還想直接校正共變項、正性（positivity）邊緣、或想要更平滑的曲線時，用這個。
兩者瞄準的是同一個邊際存活，結果應該一致。SE 注意：權重是估出來且時變的，所以天真的 KM／曲線標準誤是錯的；信賴區間請對 pid 做 bootstrap（或加權 Cox 用穩健 cluster(pid)）。

把 IPCW 穩定化（用 baseline 當分子）。把穩定化的設限權重寫成一個比值：SW(t) = P(到 t 未被設限 | baseline V) / P(到 t 未被設限 | V 與時變共變項 L)。分母就是一般的 IPCW（去掉那些驅動偏離的時變因素造成的失衡）。分子就是你要乘上去的那個數：只用基線資訊 V 去看「你有多可能一直沒被設限」，它 ≤ 1，所以把過大的權重拉回 1 附近。效果：權重平均變成約 1，擬似人群和真實人群一樣大（變異變小），而且基線變數 V 的邊際分布維持在它時間零點的原始分布，所以加權後的人群仍然「長得像 baseline 的分布」，被修掉的只是時變的設限失衡。規則：放進分子的變數，一定也要放進結果／MSM 模型，因為基線穩定化只去掉時變混淆，你保留下來的 V 還在，必須在模型裡對它取條件。在 CCW 這通常無妨，因為複製本身已經讓兩臂在時間零點的 V 平衡了，所以這個基線穩定化主要只是用來馴服變異。

為什麼跑 PLR（pooled logistic）而不是 Cox？「time 放進去」又是怎麼回事（白話）

PLR 到底在做什麼（白話）。把每個人的追蹤切成一格一格（這裡是「人月」，一個月一列）。每一格問一個是非題：這個月有沒有發生事件？用邏輯斯迴歸預測「這個月發生事件的機率」，這個預測機率就是這一格的風險（hazard） h(k)。有了每格風險，把「每格活下來的機率」一路乘起來：S(t) = ∏(1 − h(k))，風險就是 1 − S(t)。因為每個月的風險和存活都算得出來，就能把整條曲線畫出來。

「把 time 放進去」是什麼意思。風險會隨追蹤時間變（常常剛開始高、後來降），所以把「時間」當自變數放進模型：可以放月份、月份平方（poly(month,2)），或每個月一個指標／樣條。這讓 baseline 風險能隨時間彎來彎去，而不是被逼成一條水平線。再加一個 arm × time 交互項，還能讓兩個策略的風險形狀不同。

為什麼這裡不用 Cox。CCW 想要的是加權後的存活曲線與絕對風險（例如 12 個月的風險差），不只是一個數。Cox 給你的是風險比（HR），也就是兩組風險的比值：它不可塌縮、本身不告訴你絕對風險，而且 baseline 風險「不指定形狀」偷偷帶過，要從它畫出乾淨的加權存活曲線很彆扭。PLR 則把風險明確建模成時間的函數，所以可以逐月預測每個複製品的存活、再平均（標準化／g-formula），正好得到我們要的曲線；時變 IPCW 權重在「人月」長格式裡也很自然地放進 PLR。而且幾乎不損失：當每一格的風險很小（月風險通常很小），PLR 和 Cox 幾乎一樣（D'Agostino 等 1990, Stat Med）。一句話：Cox → 一個 HR；PLR → 每月風險 → 存活曲線與絕對風險，而 CCW 要的正是後者。

SAS — 複製、設限、IPCW、加權存活（直接跑 ccw_sample.csv）

proc import datafile="ccw_sample.csv" out=d dbms=csv replace; getnames=yes; run;
%let g=3; %let H=12;                  /* grace period & horizon (months) */

/* 1) clone into both strategies, expand to person-months, mark deviation */
data pm; set d;
  vacc = (vacc_month ne .);
  stop = min(futime, &H);
  do arm = 1, 0;                       /* 1 = initiate within grace, 0 = defer */
    cens = 0;
    do month = 0 to stop-1 until(cens=1);
      tstart=month; tstop=month+1;
      evt = (event=1 and tstop=stop);
      acens = 0;
      if arm=1 and month=&g and not (vacc and vacc_month<=&g) then acens=1;
      if arm=0 and vacc and month=vacc_month and vacc_month<=&g then acens=1;
      output;
      if acens=1 then cens=1;          /* stop this clone after it deviates */
    end;
  end;
run;

/* 2) IPCW: pooled logistic for staying uncensored -> cumulative inverse weight */
proc logistic data=pm noprint;
  class arm; model acens(event='1') = arm month age frailty;
  output out=pc p=phat; run;
proc sort data=pc; by pid arm month; run;
data pm; set pc; by pid arm;
  retain cum; if first.arm then cum=1;
  cum = cum * (1 - phat);             /* P(still uncensored) */
  ipcw = 1/cum; run;

/* 3a) WEIGHTED survival curve per arm (the usual CCW curve) */
proc phreg data=pm covs(aggregate);
  class arm; model (tstart,tstop)*evt(0) = arm; weight ipcw; id pid;
  baseline out=km survival=s;          /* plot s by tstop, by arm */
run;

/* 3b) STANDARDIZATION: pooled-logistic hazard, then average predicted survival */
proc logistic data=pm noprint;
  class arm; model evt(event='1') = arm month month*month age frailty;
  output out=h p=hz; run;             /* per clone-month hazard; */
/* survival = cumulative product of (1-hz) by pid*arm, then mean by arm*month */

資料步驟做複製＋人月展開，並在偏離當月停掉該複製品。proc logistic 給設限機率，其累乘的倒數即 IPC 權重。proc phreg … weight ipcw 配 baseline 畫加權存活曲線（3a）；第二個 proc logistic 是標準化的風險模型，把預測存活平均起來就是 g-formula 曲線（3b）。

R 版本（參考實作）：複製、IPCW、兩種存活曲線（直接跑 ccw_sample.csv）

# R — Clone-Censor-Weight (grace-period target-trial emulation)
# reads ccw_sample.csv: pid, age, frailty, vacc_month (NA=never), event, futime
library(dplyr); library(tidyr); library(survival)
d <- read.csv("ccw_sample.csv")
g <- 3; H <- 12                          # grace period & horizon (months)

# 1) clone into both strategies, expand to person-months, mark deviation
pm <- d %>% tidyr::crossing(arm = c("initiate","defer")) %>%
  group_by(pid, arm) %>%
  reframe(month = 0:(min(first(futime), H) - 1),
          across(c(age, frailty, vacc_month, event, futime), first)) %>%
  ungroup() %>%
  mutate(tstart = month, tstop = month + 1,
         vacc = !is.na(vacc_month),
         evt  = as.integer(event == 1 & tstop == pmin(futime, H)),
         acens = case_when(
           arm=="initiate" & month==g & !(vacc & vacc_month<=g)        ~ 1L,
           arm=="defer"    & vacc & month==vacc_month & vacc_month<=g  ~ 1L,
           TRUE ~ 0L)) %>%
  group_by(pid, arm) %>%
  filter(cumsum(lag(acens, default = 0)) == 0) %>% ungroup()  # drop post-deviation rows

# 2) IPCW: pooled logistic for staying uncensored -> stabilized weight
den <- glm(acens ~ arm + month + age + frailty, binomial, pm)
num <- glm(acens ~ arm + month,                binomial, pm)   # stabiliser
pm <- pm %>% mutate(pu = 1 - predict(den, type="response"),
                    pn = 1 - predict(num, type="response")) %>%
  group_by(pid, arm) %>% mutate(ipcw = cumprod(pn)/cumprod(pu)) %>% ungroup()

# 3a) WEIGHTED KAPLAN–MEIER on the long form (the usual CCW curve)
km <- survfit(Surv(tstart, tstop, evt) ~ arm, data = pm, weights = ipcw)
plot(km, col = c("#0E7C7B","#5b6b7b"), xlab="month", ylab="survival",
     main="CCW: weighted Kaplan–Meier")

# 3b) STANDARDIZATION (g-formula): pooled-logistic hazard, average over clones
hz <- glm(evt ~ arm*poly(month,2) + age + frailty, binomial, pm, weights = ipcw)
std_curve <- function(a){
  nd <- transform(pm, arm = a)
  nd$h <- predict(hz, nd, type = "response")
  nd %>% arrange(pid, month) %>% group_by(pid) %>% mutate(S = cumprod(1 - h)) %>%
    group_by(month) %>% summarise(S = mean(S), .groups = "drop")
}
ini <- std_curve("initiate"); def <- std_curve("defer")
lines(ini$month, ini$S, col="#0E7C7B", lty=2)   # dashed = standardized
lines(def$month, def$S, col="#5b6b7b", lty=2)

# CI: weights are estimated + time-varying -> bootstrap over pid (naive SE is wrong)

crossing＋reframe 把每人複製成兩個策略、展開成人月；偏離後的列丟掉。兩個 pooled-logistic 給穩定化 IPC 權重。3a 把長格式直接丟給 survfit(..., weights=ipcw)，就是加權 KM 曲線；3b 配風險模型、把每個複製品的預測存活平均起來，就是標準化曲線（虛線）。兩者應重疊；信賴區間請對 pid 做 bootstrap。

Stata — 複製、設限、IPCW、加權存活（直接跑 ccw_sample.csv）

* Stata — clone-censor-weight on ccw_sample.csv
import delimited "ccw_sample.csv", clear case(preserve)
local g 3
local H 12
gen vacc = !missing(vacc_month)

* 1) clone into both strategies, expand to person-months, mark deviation
expand 2
bysort pid: gen arm = _n - 1                 // 1 = initiate within grace, 0 = defer
gen stop = min(futime, `H')
expand stop
bysort pid arm: gen month = _n - 1
gen tstart = month
gen tstop  = month + 1
gen evt = (event==1 & tstop==stop)
gen acens = (arm==1 & month==`g' & !(vacc & vacc_month<=`g')) ///
          | (arm==0 & vacc & month==vacc_month & vacc_month<=`g')
bysort pid arm (month): drop if sum(acens[_n-1]) > 0   // drop post-deviation rows

* 2) IPCW: pooled logistic -> stabilized cumulative weight
logit acens i.arm month age frailty
predict pu, pr
logit acens i.arm month
predict pn, pr
bysort pid arm (month): gen ipcw = exp(sum(ln(1-pn))) / exp(sum(ln(1-pu)))

* 3a) WEIGHTED Kaplan–Meier / Cox (the usual CCW curve)
stset tstop [pw=ipcw], enter(tstart) id(pid) failure(evt==1)
sts graph, by(arm)                           // weighted survival curves
stcox i.arm, vce(cluster pid)

* 3b) STANDARDIZATION: pooled-logistic hazard + margins predicted survival
logit evt i.arm c.month##c.month age frailty
margins arm, predict(pr)                      // average predicted hazard per arm
* cumulate (1 - predicted hazard) over month for each arm to get the std curve

expand 把每人複製到兩臂、再展開成人月；偏離旗標 acens 截斷每個複製品。兩個 logit 組出穩定化 IPC 權重。3a stset [pw=ipcw]＋sts graph 給加權 KM 曲線；3b pooled-logistic 風險配 margins 給標準化曲線。信賴區間：對 pid 做 bootstrap（權重是估出來且時變的）。

這個 CCW 可不可信？五道體檢

CCW 的核心假設大多無法只用資料檢驗（藍卡），這裡把可檢查的指標攤出來。最關鍵的：「誰遵循哪個策略」無未測混淆。其餘：正性（最明確可檢的一項）、策略與寬限期定義清楚、權重模型合理、時間零點對齊正確。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

CCW 擋得掉什麼、擋不掉什麼：基線 vs 寬限期之後

CCW 的兩個動作各擋掉一種偏誤。複製把每個人在時間零點同時放進兩個策略臂，所以兩臂在 t=0 完全相同，凡是「在基線就量得到」的適應症混淆 L₀都被自動平衡掉；偏離就設限＋IPCW 再照基線共變項加權、補回因設限流失的人。合起來能乾淨處理基線的適應症混淆與不死時間偏誤。
但 IPCW 只看得到你放進權重模型的變數。如果「誰在寬限期內真的去接種」是被寬限期之後才出現的時變因素 Lₜ（例如病情惡化、新的檢驗結果）驅動，而 Lₜ 又會影響結果，這是時變混淆，在基線根本看不到，只靠 baseline 權重擋不掉，寬限期之後的偏離仍然被混淆。要處理它，得把 Lₜ 放進時變 IPCW（隨追蹤時間更新的權重）。Maringe 等（2020）與 Gaber 等（2024）都明確畫出這條界線。

左，基線混淆 L₀：複製讓兩臂在 t=0 完全相同、baseline IPCW 又依 L₀ 加權，後門關上（✓）。右，只在基線之後（寬限期內）才出現的混淆 Lₜ：baseline 權重看不到它，後門仍開著（✗，需時變 IPCW）。

載入中…

強化 CCW：精修（以及 ML 的位置）

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

複製-設限-加權的文獻並不以黑箱 AI 為核心；它真正的精修是關於設計與輔助（權重）模型。其中最重要、也最能計算的，就是寬限期敏感度分析，所以我們直接做出來。下面再列出其他精修，包括「彈性／ML 權重模型」真正合適的位置。

可計算：答案如何隨寬限期變動

寬限期 g 定義了「早」是什麼，所以改變 g 會改變估計目標本身，不只是雜訊。把 g 從 1 跑到 5 個月。 CCW 在整段範圍都貼近真值；未校正（不死時間）比較則不會。這是任何 CCW 研究都該做的敏感度分析（Hernán 2018；Gaber 等人 2024）。按下面看結果：

文獻中其他精修

① 彈性／ML 權重模型（搭配交叉擬合）

處置與設限的權重模型是輔助函數，可以用彈性／ML 學習器搭配交叉擬合來估計，就像 IV ⑤／DiD ⑤ 那樣。當共變項對時機是非線性關係時特別有用。估計式（複製-設限-加權）不變，只有權重模型變成資料自適應。

② 雙重穩健：IPW ＋ g-formula

不要只靠加權，把反機率權重和一個結果（g-formula）模型結合成雙重穩健估計，只要權重模型或結果模型其一正確就一致。Smith & Hernán（2022）正是用這套 IPW＋g-formula 來模擬持續策略的目標試驗。

③ 事先講清楚並檢驗設計

CCW 最大的進步不是來自更花俏的模型，而是來自正確指定的目標試驗：對齊的時間零點、資格、指派，事先講好的寬限期，以及正性檢查。報告寬限期敏感度（上方）與權重診斷（見 ④）。

這個方法的出處，依類型分的例子

方法／教學

Hernán（2018, BMJ），奠基性的複製-設限-加權想法（「死人不會偏離被指派的策略」）。Hernán 等人（2006），動態策略的 IPW。Maringe 等人（2020）與 Zhao、Lyu、Yoshida（2021），不死時間偏誤與 CCW 的彈性。Gaber 等人（2024, Cancer Medicine ＋ Curr Epidemiol Rep），入門與實作。Webster-Clark 等人（2025），用合成資料做「接種時機窗」的 CCW（最貼近本示範）。Smith & Hernán（2022），持續策略模擬，IPW＋g-formula。Emilsson 等人（2017, JAMA Oncology），揭露偏誤。

臨床應用

García-Albéniz 等人，前列腺癌「立即 vs 延後」雄性素剝奪治療（早 vs 晚）。HIV-CAUSAL 合作（2011, Ann Intern Med），何時開始合併抗反轉錄病毒治療。Larochelle 等人（2022, JAMA Netw Open），鴉片減量 vs 不變。Ju 等人（2024），心衰竭病人 statin 與癌症。Chen 等人（2024），睡眠呼吸中止的 β-blocker。Zhang 等人（Med Care），透析病人兩種貧血管理策略。全部都是「時機／持續治療」問題的目標試驗模擬。

病例交叉與病例-（病例-）時間對照：每個人當自己的對照

對一個可能由短暫暴露觸發的急性事件，比較同一個人在危險窗（事件前）vs 更早的參考窗的暴露，用自己當對照，把所有穩定的個人特質都消掉（病例交叉，CCO）。麻煩在於：如果暴露的盛行率隨日曆時間上升，近期那一窗本來就比較常暴露，CCO 會被高估。用同樣經歷趨勢的對照族群（或較晚發病的未來 case）把趨勢扣掉，就是病例-（病例-）時間對照（CCTC）。

怎麼做：危險窗 vs 參考窗，加上上升的趨勢

看專有名詞解釋

病例交叉 case-crossover (CCO)

假設有人突然出事，比如心臟病發或跑急診，你懷疑是某個藥效短暫的藥引發的。與其去找別人來比，不如拿這個人跟「他自己」在兩個時間點比：事件發生前那一小段時間（「危險窗」）他有沒有在用這個藥，對上更早、什麼事都沒發生的一段平常時間（「參考窗」）？因為比的是同一個人，所有不會變的東西，基因、慢性病、生活習慣，自動被固定住，騙不了你。只有「兩窗不一樣」的人（一窗有用、一窗沒用）才真正提供資訊；兩窗都一樣的人什麼也說明不了。最後算出來的是這些「不一致對」的勝算比：OR_CCO = b/c，b 和 c 數的就是兩種不一致。這個自我配對設計由 Maclure（1991）提出。

暴露時間趨勢 exposure time trend

這就是會讓「單純病例交叉」失準的陷阱。假設這個藥這些年越來越流行，研究早期幾乎沒人用，後期一大堆人用。於是近期那一窗（危險窗）剛好落在藥很普遍的時候，較早的參考窗卻落在藥還很罕見的時候。結果一個人「事件前看起來比較常用藥」，純粹是因為日曆往前走了，不是藥真的做了什麼。這個假訊號會把病例交叉的答案往上推。舉例來說，使用率可能從早期的 10% 一路爬到後期的 40%。要抓這個陷阱，可以看一群「藥根本不可能影響到的人」：如果連他們的窗也是近期暴露比較多，也就是純趨勢 OR 大於 1，你就知道是日曆在搗鬼，不是藥。這正是下一個名詞要堵住的漏洞。

病例-時間對照／病例-病例-時間對照 case-time-control / case-case-time-control (CCTC)

修法的精神很簡單：在一群「藥不可能造成事件」的人身上，量出日曆趨勢到底有多大，再把這個趨勢從病例交叉的答案裡除掉，剩下的就只有真正的效果。最早的病例-時間對照（Suissa，1995）借一群「非 case」當趨勢的量尺。一個漂亮的變形，病例-病例-時間對照，改用「以後才會發病的人」（未來的 case）當量尺，因為他們同樣經歷那條日曆趨勢，但還沒對藥起反應；這樣就不必另外湊一條對照序列，也避開了「你對照到底選得對不對」這種沒完沒了的爭論。用數字看：如果原始病例交叉算出 6.1，但對照的純趨勢是 1.9，修正後的答案約為 6.1 ÷ 1.9 ≈ 3.2，很接近真值 3.0。寫成式子，就是一個勝算比除以另一個：OR_CCTC = (b_case/c_case) ÷ (b_ctrl/c_ctrl)。

互動：看暴露趨勢怎麼把病例交叉吹大

拉動滑桿，改變暴露盛行率隨日曆時間上升的陡度。在 0 時沒有趨勢，純病例交叉（CCO）本身就無偏；往上調，CCO 就一路爬離真值，而CCTC（扣趨勢）穩住不動。看三個數字與暴露盛行率曲線。

暴露的日曆時間趨勢：1.0 0＝無趨勢（CCO 無偏）。越大＝暴露隨時間越來越普及，近期窗更常暴露，CCO 變大、CCTC 修回。

病例交叉（CCO）

–

被趨勢吹大

CCTC（扣趨勢）

–

應緊貼真值 3.0

純趨勢 OR（對照）

–

趨勢指紋

曲線是各日曆月的暴露盛行率。趨勢調越大，它斜得越陡，CCO（被吹大）與 CCTC（≈3.0）之間的差距也越大。

資料分析：跑一次完整的 CCTC

載入內建的急性事件範例（或上傳每列一個個體的 CSV：case/對照旗標、危險窗與參考窗的暴露、日曆時間）。工具會算病例交叉 OR、對照的純趨勢 OR，以及扣趨勢後的 CCTC OR 與 delta-method 信賴區間。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：病例-時間-對照

文件與套件： Suissa 1995 (Epidemiology)

這是可直接在可下載的 cctc_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、group、cal_time、x_hazard、x_ref）。

SAS — 轉置 + STRATA 邏輯斯

/* read and reshape to two rows per subject */
proc import datafile="cctc_sample.csv" out=w dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
data lng;
    set w;
    window=1; y=x_hazard; output;
    window=0; y=x_ref;    output;
run;

/* conditional logistic by subject, separately by group */
proc logistic data=lng;
    by group;
    strata pid;
    model y(event="1") = window;
run;
/* CTC OR = exp(beta_case - beta_control) */

依組別執行；以病例 OR 除以對照 OR 以去除時間趨勢。

R — 轉置 + clogit

# read wide data, build long form (2 rows per pid)
library(survival)
w <- read.csv("cctc_sample.csv")
lng <- rbind(
  data.frame(pid=w$pid, group=w$group, window=1, y=w$x_hazard),
  data.frame(pid=w$pid, group=w$group, window=0, y=w$x_ref))
# conditional logistic within each group
b_case <- coef(clogit(y ~ window + strata(pid),
                      data=lng[lng$group==1,]))["window"]
b_ctrl <- coef(clogit(y ~ window + strata(pid),
                      data=lng[lng$group==0,]))["window"]
# case-time-control OR removes exposure time-trend
cat("CTC OR =", exp(b_case - b_ctrl), "\n")

病例與對照窗 OR 之比即為校正時間趨勢的估計值。

Stata — reshape + clogit

* read and reshape to long form
import delimited "cctc_sample.csv", clear case(preserve)
gen id = _n
reshape long x_, i(id) j(win) string
gen window = (win=="hazard")
rename x_ y

* conditional logistic per group; ratio of ORs = CTC estimate
clogit y window if group==1, group(id) or
clogit y window if group==0, group(id) or

取病例窗 OR 除以對照窗 OR。

這個 CCTC 可不可信？五道體檢

核心假設大多無法只用資料檢驗（藍卡）：短暫暴露、參考窗選得對、沒有不可測時間偏誤。明確可檢的是不一致對數量是否足夠。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

進階：病例-時間對照 vs 病例-病例-時間對照

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

兩者都消掉暴露趨勢偏誤；差別在用什麼當趨勢參考。按下面在同一筆（趨勢強）資料上並排比較，再看下面的取捨說明。

文獻中的注意事項

① 病例-時間對照（CTC）需要好的對照

CTC 用另一條非 case 對照序列估趨勢。若這些對照沒和 case 共享暴露趨勢、或被結果選擇，校正就錯。對照怎麼選是難點。

② 病例-病例-時間對照（CCTC）避開這點

CCTC 用較晚發病的未來 case 當趨勢參考，不需另一條對照序列，對「對照怎麼選」的批評較穩健（Wang & Hennessy）。前提是暴露趨勢對當前與未來 case 一樣。

③ 不可測時間偏誤仍要小心

若事件前暴露無法測得（如住院），危險窗會被扭曲（Jeong 2023；Wong 2025）。自身對照設計不修這個，要確認兩窗的暴露都被一致地測到。

序列試驗：每個資格時點開一場模擬試驗，再合併

當一個點治療（當下治療 vs 不治療）可以在很多不同時間點啟動時，你不能只比「曾治療 vs 從未治療」，那會有不死時間偏誤（曾治療者必須先活得夠久才能開始）。做法：在每個資格月各模擬一場小型目標試驗：在那一刻，比較啟動 vs 不啟動的人、對齊時間零點、調整基線共變項，再把所有序列試驗合併。同一個人可在多場重複收案，放大有效樣本。

怎麼做：每個資格月開一場迷你試驗

看專有名詞解釋

序列試驗 sequential trials

一個「可以在很多不同時間點開始」的治療藏著一個陷阱：如果你只是拿「曾經用過藥的人」跟「從來沒用過的人」相比，曾用藥的那群人必須先活得夠久、撐到能開始用藥，這種「先天就活下來」會讓治療看起來比實際更有效（這就是不死時間偏誤）。解法是別把它當成一場大比較，而是每當有人符合資格，就開一場小型的假想試驗：在那一刻，把大家對齊在同一個起跑時鐘（時間零點），分成「現在開始」與「現在不開始」兩組，各自往前追蹤。一個月一個月地做，第 0 月一場、第 1 月一場……，再把各場的答案合併，讓越精準的試驗占越大份量（逆變異數加權）。因為同一個人可以重複符合資格、參加好幾場，你能從同一批人得到更多可用的資料。

點治療 vs 動態策略 point treatment vs dynamic strategy

這在問你「到底想問哪一種問題」。「點治療」是某一刻做出的單一是非決定：「我現在要不要開始？」，序列試驗正是為了回答這種問題而生。「持續」或「動態」策略則是一條你會一路遵守的規則：「只要符合某條件就一直用下去」，那是另一個分頁的 clone-censor-weight（CCW）法在處理的。具體說：「這位病人今天門診要不要接種？」是一次性的點問題（用序列試驗）；「他往後幾年要不要持續打追加劑？」是持續的策略（用 CCW）。選對工具，其實就是先想清楚你真正的問題是「單一決定」還是「持續計畫」。不論哪一種，兩者都只是在模仿一場你實際上沒辦法跑的隨機試驗，也就是目標試驗模擬。

反機率加權（IPTW） inverse-probability-of-treatment weighting

在每一場迷你試驗裡，會開始用藥的人通常跟不用藥的人不是同一種人，例如體弱者往往比較早開始，所以直接相比並不公平（這叫適應症混淆）。IPTW 的解法是把人重新加權，讓兩組在你量得到的特徵上看起來一樣。做法是：先模型化每個人在其特徵 X 下「會開始用藥」的機率，再給每個人一個權重，等於那個機率的倒數，用藥者是 1/P(現在開始 | X)，不用藥者是 1/P(不開始 | X)。一個本來很可能用藥、你卻剛好觀察到的人，就代表「很多個跟他類似的人」，於是稀有但有資訊的案例被放大、過度出現的被縮小，直到兩臂可比。每一場都這樣做，每場就能估出乾淨的治療效果。要注意：它只在「每一種人都有可能落到任一臂」時才成立，這就是正性檢查（見 ④ 的 C2）。

互動：序列試驗穩住目標，未校正比較卻飄走

拉動滑桿，改變治療被適應症混淆的程度（體弱者較早啟動）。序列合併估計在每個設定下都緊貼真值； 未校正的曾 vs 從未比較則整段都帶著嚴重的不死時間偏誤。看各場的風險差與數字。

適應症混淆程度：1.0 0＝啟動與體弱無關（未校正偏誤較小，但不死時間仍在）。1＝強混淆。序列法兩種情況都還原真值。

序列（合併）

–

應緊貼真值

真值（點治療效應）

–

負值＝治療有保護

未校正（曾 vs 從未）

–

有不死時間偏誤

每個點是一場序列試驗在其資格月的 IPTW 風險差（當下治療 vs 不治療）；青線是它們的逆變異數合併估計；綠虛線是真值。琥珀線是未校正的曾 vs 從未比較，遠在下方，被不死時間誇大。

資料分析：跑一次完整的序列試驗

載入內建的點治療範例（或上傳每列一個人的 CSV：何時啟動治療、是否／何時發生事件、基線共變項）。工具會在每個資格月開一場序列試驗、做 IPTW、把各場效果做逆變異數合併，並與帶有不死時間偏誤的未校正比較並列。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：序列試驗 Seq 的關鍵步驟

文件與套件： Danaei et al. 2013 · survival

每個資格時點堆疊一場模擬試驗（時間零點歸零），再估計每個策略的存活。這裡偏好標準化；分層／加權 KM 當快速檢視。

這是可直接在可下載的 seq_sample.csv 上完整執行的程式（每列一個人：pid, age, frailty, init_month〔NA＝從未啟動〕、event, futime）。

這裡怎麼畫存活曲線：偏好標準化（請先讀）

序列設計會把同一個人重複收進好幾場試驗，所以堆疊後的資料列彼此相關、重疊。直接在堆疊資料上對每個臂畫 Kaplan–Meier 會失真，因為同一段人時被多場試驗重複計入，且各場試驗的「啟動／未啟動」組成會漂移。
偏好：標準化（g-formula）。在堆疊的人時上配一個 pooled-logistic 風險（hazard）模型（納入試驗別與共變項），預測每個人在啟動 vs 不啟動下的存活，再對整個「試驗×人」族群取平均。即使有重疊，也能乾淨地瞄準邊際存活。
快速檢視：分層／加權 KM，在 Cox 裡用 strata(trial)、或每個臂各畫一條 KM，看個大概可以，但它承襲了堆疊失真，當參考即可。
兩者共同的 SE 注意：一個人出現在多場試驗，列彼此相關，請用個人叢集穩健 SE（cluster(pid)）或對 pid 做 bootstrap；天真 SE 太窄。

SAS — 堆疊試驗、分層存活＋標準化（直接跑 seq_sample.csv）

proc import datafile="seq_sample.csv" out=d dbms=csv replace; getnames=yes; run;
%let M=6; %let H=12;                       /* number of trials & horizon (months) */

/* stack one emulated trial per eligibility month; eligible = not yet */
/* initiated and still at risk at month m. time zero resets to m.       */
data trials; set d;
  do m = 0 to &M-1;
    if (init_month = . or init_month >= m) and futime > m then do;
      trial    = m;
      initiate = (init_month = m);        /* initiator at this trial's t0 */
      time     = min(futime, &H) - m;
      event2   = (event = 1 and futime <= &H);
      output;
    end;
  end;
run;

/* QUICK VIEW: stratified Cox, person-cluster-robust SE (repeat enrolment) */
proc phreg data=trials covs(aggregate);
  strata trial; model time*event2(0) = initiate age frailty; id pid;
run;

/* PREFERRED: standardization. Expand to person-time, pooled-logistic hazard */
data pt; set trials;
  do t = 1 to time; evt = (event2=1 and t=time); output; end;
run;
proc logistic data=pt noprint;
  class trial; model evt(event='1') = initiate t t*t age frailty trial;
  output out=h p=hz; run;
/* predict under initiate=1 vs 0, survival=cumprod(1-hz) by pid*trial, */
/* then average over the trial-person population at each t = std curve.  */

資料步驟每個資格月堆疊一場試驗（時間零點歸零）、標記啟動者。分層 proc phreg 搭 id pid 是快速檢視；人時展開＋pooled-logistic proc logistic 是標準化的風險模型，把（啟動 vs 不啟動下）預測存活平均起來就是偏好的曲線。

R 版本：同樣步驟（每人一列 → 堆疊試驗 → 分層存活＋個人穩健標準誤）

# R — sequential (nested) trial emulation on seq_sample.csv
library(dplyr); library(survival)
d <- read.csv("seq_sample.csv")
M <- 6; H <- 12                           # number of trials & horizon (months)

# stack one emulated trial per eligibility month; time zero resets to m
trials <- bind_rows(lapply(0:(M-1), function(m){
  d %>% filter(is.na(init_month) | init_month >= m, futime > m) %>%
    transmute(pid, trial = m, age, frailty,
              initiate = as.integer(!is.na(init_month) & init_month == m),
              time  = pmin(futime, H) - m,
              event = as.integer(event == 1 & futime <= H))
}))

# QUICK VIEW — stratified Cox, person-cluster-robust SE
fit <- coxph(Surv(time, event) ~ initiate + age + frailty +
               strata(trial) + cluster(pid), data = trials)
summary(fit)

# PREFERRED — standardization (g-formula) over the trial-person population
pt <- trials %>% filter(time > 0) %>% group_by(r = row_number()) %>%
  reframe(pid, trial, age, frailty, initiate, time, t = 1:time[1]) %>%
  mutate(evt = as.integer(event == 1 & t == time)) %>% ungroup()
hz <- glm(evt ~ initiate*poly(t,2) + age + frailty + factor(trial),
          binomial, pt)
std <- function(a){
  nd <- transform(pt, initiate = a); nd$h <- predict(hz, nd, type="response")
  nd %>% group_by(trial, pid) %>% arrange(t) %>% mutate(S = cumprod(1 - h)) %>%
    group_by(t) %>% summarise(S = mean(S), .groups = "drop")
}
s1 <- std(1L); s0 <- std(0L)
plot (s1$t, s1$S, type="l", col="#0E7C7B", ylim=c(0,1),
      xlab="month", ylab="survival", main="Sequential: standardized survival")
lines(s0$t, s0$S, col="#5b6b7b")          # initiate vs not, averaged
# CI: bootstrap over pid (rows correlated across trials)

lapply(0:(M-1), …) 每個資格月堆疊一場、時間零點歸零、標記啟動者。coxph 搭 strata(trial) + cluster(pid) 是快速檢視。人時展開＋pooled-logistic glm、把（啟動 vs 不啟動下）預測存活對「試驗×人」族群取平均，就是偏好的標準化曲線；信賴區間對 pid 做 bootstrap。

Stata — 堆疊試驗、分層存活＋標準化（直接跑 seq_sample.csv）

* Stata — sequential trial emulation on seq_sample.csv
import delimited "seq_sample.csv", clear case(preserve)
local M 6
local H 12

* stack one emulated trial per eligibility month (time zero resets to m)
expand `M'
bysort pid: gen trial = _n - 1
keep if (missing(init_month) | init_month >= trial) & futime > trial
gen initiate = (init_month == trial)
gen time  = min(futime, `H') - trial
gen event2 = (event==1 & futime <= `H')

* QUICK VIEW — stratified Cox, person-cluster-robust SE
stset time, failure(event2==1)
stcox initiate age frailty, strata(trial) vce(cluster pid)

* PREFERRED — standardization: expand to person-time, pooled-logistic hazard
expand time
bysort pid trial: gen t = _n
gen evt = (event2==1 & t==time)
logit evt i.initiate c.t##c.t age frailty i.trial
margins initiate, predict(pr)             // average predicted hazard per arm
* cumulate (1 - predicted hazard) over t per arm to get the std survival curve

expand `M' 堆疊試驗、保留符合資格的「人×試驗」；分層 stcox 是快速檢視。展開成人時、配 pooled-logistic logit 搭 margins 給標準化風險；每個臂把（1 − 風險）累乘即偏好曲線。信賴區間對 pid 做 bootstrap。

這個序列估計可不可信？五道體檢

核心假設大多無法只用資料檢驗（藍卡）：各資格時點無未測混淆、時間零點對齊正確、序列試驗間無 carry-over。正性與試驗／事件數則可檢。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

進階：只用一場基線試驗 vs 合併所有序列試驗

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

只用第 0 月那一場、以及合併所有序列試驗，兩者都無偏，差別在效率。合併用到每個資格時點的人（同一人可重複收案），讓區間更窄。按下面比較，再看說明。

文獻中的注意事項

① 個人叢集穩健標準誤

同一人在多場重複出現，列彼此相關。用個人叢集穩健 SE（或對人自助）；未校正 SE 太窄。本工具提供個人叢集自助區間。

② 依計畫 vs 意向治療

每場序列試驗內可做意向治療（照基線選擇）或依計畫（偏離設限＋IPCW，像 CCW）。兩者回答不同問題；要事先講清楚。

③ ML／雙重穩健的輔助模型

場內的傾向（與結果）模型是輔助模型，可用彈性／ML 學習器搭配交叉擬合來估、再雙重穩健地結合，就像 IV ⑤／DiD ⑤。合併方式不變。

這個方法的出處

方法與應用

Hernán & Robins，目標試驗框架。Danaei 等人與 Gran 等人，序列試驗模擬與合併估計。應用例：在懷孕用藥安全研究中，用目標試驗模擬避免不死時間（Epidemiology 2023;34(3):430-438）。當問題是多個資格時點的「當下治療 vs 不治療」時，序列試驗就是最自然的設計。

病例對照：從結果出發，回頭看暴露

世代研究要往前追蹤一大群人很多年。病例對照反過來做：找到有結果的人（病例）與沒有結果的人（對照），再比較兩組過去的暴露，用勝算比（OR）衡量。對罕見結果特別有效率。危險在於混淆：這裡年齡同時推動暴露與結果，所以未校正 OR 會偏；校正（或配對）年齡就能還原真相。現代視角（Dickerman & Hernán）：一個有效的病例對照，等於對「模擬目標試驗的世代」做病例對照抽樣。

怎麼做：病例 vs 對照，回頭比暴露

看專有名詞解釋

勝算比 odds ratio (OR)

病例對照研究是從「已經得病的人（病例）」和「沒得病的人（對照）」出發，回頭問：哪一組過去比較常有暴露？「勝算」就是一組裡「有暴露人數 ÷ 沒暴露人數」。勝算比把兩組的勝算相除，病例的暴露勝算除以對照的暴露勝算。OR＝2 表示病例暴露的勝算是對照的兩倍；等於 1 就代表沒關聯。把資料排成 2×2 表（病例 a、b，對照 c、d），算式很單純：OR = (a·d)/(b·c)。好用之處在於：當疾病罕見時，這個 OR 幾乎等於一個規模大得多的前瞻研究會算出的風險比，所以小而省力的病例對照，照樣能還原我們想知道的效果。

混淆 confounding

有時候暴露和疾病看起來有關，其實只是因為背後偷偷有第三個東西同時影響兩邊。這裡那個東西是年齡：年長者本來就既較常暴露、又較容易生病。所以你直接比較病例與對照的暴露時，那段差距有一部分根本不是暴露造成的，只是病例剛好比較老。這就是為什麼「未校正 OR（沒校正的）」會偏大、還不是真正的因果效應。修法是讓兩組在那個第三因子上條件相同：用 logistic 模型校正年齡、切成年齡分層再以 Mantel–Haenszel 合併、或把對照按年齡配對到病例。要注意，這只能清掉你真的量到的混淆；若有沒量到的（例如吸菸），答案仍可能偏掉。

配對與條件式分析 matching & conditional analysis

配對是在「挑對照」這一步就直接處理混淆：替每個病例，刻意挑在干擾因子上長得像它的對照（例如同年齡層、同性別），讓兩組在這些因子上無從差別。但一旦你硬把兩組配成一樣，分析時也得照這個方式做，在每個配對組「內部」比較，而不是把所有人混在一起比，否則 OR 會被拉向 1（看起來沒效果）。在成對配對下，只有「不一致對」（一個有暴露、一個沒有）才帶訊息，配對勝算比就是這兩種不一致對的比值：OR_matched = b/c。一條鐵律：只配在真正的干擾因子上。如果配在「暴露所造成的東西（中介）」或「共同結果（對撞因子）」上，反而會引入偏誤，而不是消除它。

互動：看混淆怎麼把未校正 OR 推來推去

拉動滑桿，改變年齡對暴露的影響有多強（混淆強度）。在 0 時沒有混淆，未校正 OR 本身就等於真值；往上調，未校正 OR 一路爬離真值，而校正年齡後的 OR 穩住不動。校正能修掉量得到的混淆。

混淆強度（年齡 → 暴露）：1.0 0＝無混淆（未校正 OR 無偏）。越大＝年齡越能推動暴露，病例（較年長）看起來更常暴露，未校正 OR 變大、校正修回。

未校正 OR

–

被年齡混淆

校正年齡 OR

–

應緊貼真值 2.0

真值

2.0

真實因果 OR

未校正 OR 與校正 OR 隨混淆強度的變化。調越大，未校正 OR（琥珀）越爬離真值，校正 OR（青）穩停在虛線真值上。

資料分析：未校正 vs 校正 vs 分層 OR

載入內建病例對照範例（每列一個人：case/對照旗標、暴露、共變項含年齡）。工具會算未校正 OR、校正年齡／性別／共病的 logistic OR，以及按年齡層×性別分層的 Mantel–Haenszel OR，並顯示讓未校正 OR 出錯的年齡不平衡。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：配對病例對照、條件式邏輯斯迴歸

出處 — 程式碼即各套件官方文件的標準呼叫：R survival 套件的 clogit()（見 survival 套件手冊與 clogit 說明頁）、SAS PROC LOGISTIC 的 STRATA 敘述（SAS/STAT 手冊條件式邏輯斯範例）、Stata clogit 指令（Stata Base Reference Manual: clogit）。

文件與套件： R survival (clogit)

這是可直接在可下載的 cc_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、match_id、case、exposed、age、sex、comorbidity、age_band）。

SAS — PROC LOGISTIC STRATA

/* read the sample CSV */
proc import datafile="cc_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;

/* conditional logistic via STRATA on the matched set */
proc logistic data=d;
    strata match_id;
    model case(event="1") = exposed comorbidity;
run;

STRATA match_id 讓 PROC LOGISTIC 配適條件式概似。

R — survival::clogit

# read data and fit conditional logistic regression
library(survival)
d <- read.csv("cc_sample.csv")
fit <- clogit(case ~ exposed + comorbidity + strata(match_id),
              data = d)
print(summary(fit))
# exposed coefficient gives the matched odds ratio

clogit 以 match_id 為條件；exp(coef) 即配對勝算比。

Stata — clogit

* read data
import delimited "cc_sample.csv", clear case(preserve)

* conditional logistic grouped by matched set
clogit case exposed comorbidity, group(match_id) or

or 選項以 95% 信賴區間報告配對分析的勝算比。

這個病例對照可不可信？五道體檢

核心假設大多關於研究設計、無法只用資料檢驗（藍卡）：對照能代表來源族群、暴露兩組量得一樣準、配對與時間零點設對。可檢的是未校正 OR 被混淆多少、以及各格人數夠不夠。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：配對病例對照的隨機森林

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

當暴露效應只在某亞群出現（暴露 × 共變項的交互作用）、且某共變項以非線性方式作用時，只放主效應的條件 logistic 會抹平這個結構。為配對病例對照量身的隨機森林（Matched Forest／ CLogitForest）能抓到它，留出集 AUC 較高，變數重要度也標出效果修飾子。

文獻中的注意事項

① 配對資料的 ML 要顧到配對結構

一般 ML 無法處理配對病例對照的條件式結構。Matched Forest 加入反事實、CLogitForest 在條件 logistic 上長樹／森林，這才讓它們在這裡有效（Shomal Zadeh 2020；Schauberger 2024）。

② ML 找的是結構，不是免費午餐

森林在「有非線性與交互作用可找」時才幫得上忙。若只是單純的線性主效應，條件 logistic 一樣好、且更好解釋，用 ML 探索效應修飾，再報一個清楚的估計。

③ 混淆仍要靠設計

AUC 較高的森林仍修不了選擇偏誤、回憶偏誤、未測混淆，那些是設計問題（對照、時間零點、配對）。ML 讓分析更銳利，但救不了有偏的設計。

自身對照病例系列（SCCS）：每個人當自己的對照，只要 case

一支疫苗會不會在接種後短暫提高某個急性事件（如心肌炎）的風險？SCCS只用發生過事件的人（cases），讓每個人當自己的對照：把他的觀察期切成接種後的危險窗（這裡 1–28 天）與其餘的基線期，比較兩段的事件速率，用條件 Poisson 算相對速率（IRR）。因為是同一個人前後比，所有不隨時間變的因子（基因、體質、社經）都自動被消掉。

怎麼做：把每個 case 自己的時間切成「控制期 vs 危險窗」

這樣讀：每一條是一個 case 的觀察時間。灰色＝這個人自己的控制期；橘色＝接種 ▲ 後那一小段危險窗（暴露人時）。SCCS 只問事件 ● 落在哪裡，是落在短短的危險窗（病人甲、乙、丁），還是落在控制期（病人丙）。若事件相對集中在「時間很短」的危險窗，IRR 就升高。因為是拿一個人跟自己比，所有不隨時間變的因子（基因、體質、社經）都自動相消。

看專有名詞解釋

自身對照病例系列 self-controlled case series (SCCS)

安全性研究最怕的是：打疫苗的人本來就和沒打的人不一樣（基因、健康、生活習慣），結果出事的其實是這些差異、不是那一針。SCCS 乾脆繞開這件事：它只收真的發生過事件的人（例如所有得到心肌炎的人），改問另一個問題，在同一個人自己的時間軸上，事件比較容易落在「打針之後那一小段」，還是平均散落在其他時間裡？因為是拿一個人跟自己比，凡是不隨時間改變的東西，基因、體質、收入，在前後兩段裡完全一樣，自動被消掉，所以根本不必另找一組對照。例子：mRNA 一劑後的心肌炎（Lai 等 2024）。方法出自 Farrington 1995，好讀的教學見 Whitaker, Farrington & Musonda 2006。

危險窗與相對速率 risk window & incidence rate ratio (IRR)

疫苗的風險（若有）通常是「短暫」的，集中在打針後幾天，然後就消失。所以我們把那一小段圈起來當危險窗（這裡是接種後 1–28 天），其餘時間都算這個人的基線期。接著數：危險窗裡平均每天發生幾件事，跟基線期每天幾件比，這兩個「速率」的比值就是相對速率（IRR）。IRR 等於 1，代表危險窗跟平常一樣安全；IRR 等於 3，代表打針後事件發生得快三倍。因為窗很短，它能精準抓出那個「短暫的凸起」，而不會被整段追蹤期稀釋掉。算式上，一個人的事件落在危險窗而非基線的機率是 P(事件落危險窗) = e_risk·IRR / (e_base + e_risk·IRR)，其中 e_risk、e_base 是他待在兩段的時間長度。

條件 Poisson conditional Poisson

一個人一個人分開算。把每個人的事件總數當成已知（知道他在自己的時間軸某處發生了事件），只問一件事：在這個前提下，那件事是落在危險窗、還是基線？
baseline hazard 會自己消掉。每個人自己的 baseline hazard（那個看不見、人人不同的背景風險）在條件概似的分子與分母同時出現，互相抵銷，根本不進入估計。所以人與人之間所有不隨時間變的差異（基因、體質、社經）依設計消失。
會隨時間變的東西不會自動相消。年齡增長、季節更替是真的會沿著一個人自己的時間軸改變速率的，所以我們把每條時間軸也切成年齡段或季節段一起估。
最大化的條件概似：log L = Σ [xᵣβ + log eᵣ − log Σⱼ eⱼ exp(xⱼβ)]。

大師原典與軟體資源：官方網站 sccs-studies.info 全紀錄

方法源頭與維護者 origin & people

SCCS 方法由 Paddy Farrington（Open University，現為榮譽教授）開發。Open University 的共同開發與貢獻者： Heather Whitaker（UK Health Security Agency；網站維護者，heatherjwhitaker@gmail.com）、 Yonas Ghebremichael-Weldeselassie（Open University；R 套件作者）、Patrick Musonda（University of Zambia）、 Mounia Hocine（Public Health France）。SAS 程式由 Bart Spiessens 與 Francois Haguinet （GSK Biologicals, 比利時）貢獻。官方網站：sccs-studies.info （Home · R · STATA · SAS · About）。

專書與教學論文 book & tutorials

專書：Farrington P, Whitaker H & Ghebremichael-Weldeselassie Y. Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series。
教學論文：Whitaker HJ, Farrington CP & Musonda P. Tutorial in Biostatistics: the self-controlled case series method. Statistics in Medicine 2006; 25(10): 1768–1797。
綜論：Petersen I, Douglas I & Whitaker H. Self-controlled case series methods — an alternative to standard epidemiological study designs. BMJ 2016; 354: i4515。

R 軟體 R software

CRAN 套件 SCCS（v1.5，2021-12-11；作者 Yonas Ghebremichael-Weldeselassie）， cran.r-project.org/package=SCCS。模型：標準 SCCS · 半參數 SCCS · 事件相依觀察期 · 事件相依暴露（pseudolikelihood）· 平滑年齡效果（樣條）· 平滑暴露效果（樣條）· 全樣條 SCCS。內含教學資料集（midat、siddat、rotdat、bupdat、opvdat、nrtdat、rsvdat、 pmdat、bpdat、febdat、amdat、apdat、condat、itpdat、intdat、gbsdat、autdat、adidat、hibdat、addat、dtpdat、 gidat、hipdat）、樣本數計算器、資料模擬與 clogit 重整工具。條件式擬合可用 gnm、 survival::clogit（事件分層）或 cyclops。OMOP/CDM 資料：OHDSI SelfControlledCaseSeries （GitHub）。教學範例：MMR／腦膜炎（Oxford）、ITP 與 MMR（多重危險窗）、腸套疊與口服小兒麻痺（重複暴露）。

STATA 軟體 STATA software

用標準 STATA 配條件 Poisson（取代舊的 aglm.ado）： xi: xtpoisson nevents i.exgr i.agegr, fe i(indiv) offset(loginterval)。範例 do-file 與資料集：oxford.dta／oxford.do（MMR 與腦膜炎）；itp.dta／itp.do（多重危險窗）、 itp_non_ind.do（非獨立事件）；intuss.dta 搭配 intuss_analysis1–6.do 與 intuss_interact.do （共變項／交互作用）。半參數：oxford_sp.do、itp_sp.do、intuss_sp.do（Farrington & Whitaker 2006）。設限／截斷的事件後暴露：intuss_censored.do、intuss_cens_pseudo.do（含自助法信賴區間；Farrington, Whitaker & Hocine 2009）。

SAS 軟體 SAS software

三個巨集（SAS v8.0+，Spiessens & Haguinet 提供）：SCCS.sas 建立病例系列資料集（v9.4 修正版 sccsdta_symbol_replaced.sas）；Poisreg.sas 用 Newton–Raphson 配 Poisson 迴歸（可消因子加速）； element.sas 由變數清單產生巨集變數。全域參數：agerange（如 0 730 天）、risk （如 0 6 7 14）、age 切點、season 切點、semi=Y 半參數。教學範例（參數與半參數、附 .lst 輸出）： Oxford MMR 與腦膜炎（Miller 等, Lancet 1993）；ITP 與 MMR（Miller 等, 2001）；OPV 腸套疊（Andrews 等, 2001）。延伸：設限／擾動的事件後暴露（Farrington 等, 2009）、個體間不同的危險窗長度。

SCCS 延伸與實務判斷：當標準假設不成立時

標準 SCCS 建立在四條假設上；專書與 SCCS R 套件為每一條被威脅時提供一個延伸。以下每張卡把延伸與一個真實範例結合，並展示資料長相與配適它的 SAS code。個人內設計的核心優勢，它消掉所有時間不變、人與人之間的混淆（如抗憂鬱藥與髖部骨折：SSRI 比 TCA 多出的風險其實是體弱病人、不是藥；Hubbard 等 2003），正是每個延伸要守住的東西。（Farrington、Whitaker & Ghebremichael-Weldeselassie 2018；sccs-studies.info；範例改寫自 Douglas 2023，引用原始論文。）

① 事件相依暴露（短期／長期）：違反是「暫時」還是「永久」？

何時用／判斷

事件本身改變了日後暴露。永久（心肌梗塞讓 statin 永遠停掉）：無法補救，別用 SCCS。暫時（抽搐短暫延後下一劑疫苗；輪狀病毒疫苗 vs 腸套疊）：加一段暴露前危險窗 [−τ,0)，把被偏的時間移出基線；若它的 RR ≠ 1，就代表暴露是事件相依的。長期相依要用反事實暴露史＋估計方程式求解（書 §7.1）。

資料長相

長格式，一個人切成多段；危險窗之前多加一段「暴露前」。
pid	區段	expgr	事件數	loginterval
7	暴露前 [−14,0)	pre	0	log 14
7	危險窗 [1,28]	risk	1	log 28
7	基線	base	0	log 300

SAS code

proc genmod data=sccs;  class pid expgr;
   model nevents = expgr / dist=poisson link=log offset=loginterval;
   repeated subject=pid;            /* condition on the person */
   /* expgr levels = base / pre / risk; test exp(pre)=1: an LRT vs a model
      without 'pre' checks short-term event-dependence (Farrington book §5.4). */
run;
/* Long-term dependence: R SCCS::eventdepenexp() — counterfactual exposure + EE. */

② 事件相依觀察期／SCRI ：設限、死亡與變動的背景

何時用／判斷

事件相依觀察期。事件截短了追蹤（升高死亡率，或結果就是死亡）。標準 SCCS 會偏；用「事件→結束」間隔對概似加權、迭代擬合（Farrington 等 2011）。設限校正可能翻盤（抗精神病藥與中風讓某亞群從 1.31 變 1.05）。背景盛行率在變時，可把陽性檢驗的 RR 除以同窗陰性檢驗的 RR（陰性對照式校正：活動出席與 COVID-19）。

SCRI 是一種設計選擇，不是上面問題的補救。自身對照風險區間（SCRI）就是一種 SCCS，只是兩段期間都由你自己事先定義：暴露後的一段短風險區間，以及一段另外選定的控制區間（例如暴露前的一段定義好的窗、或暴露後很久的一段），兩者都相對於接種日。你不必把整個剩餘的研究期都當成基線。因為控制區間短、且擺在暴露附近，SCRI 也順帶避開了長期的背景時間趨勢與多數事件相依觀察的問題，這也是它在疫苗安全研究常見的原因（見 Vaccine 2024）。

資料長相

同長格式，另記「事件→觀察結束」的間隔（這裡死亡截短了追蹤）。
pid	expgr	事件數	loginterval	事件→結束
12	risk	1	log 28	9
12	base	0	log 110	9

SAS code

/* SCRI: keep only a pre-defined risk interval vs a pre-defined control */
/* interval near exposure (not the whole study period), then a plain SCCS. */
proc genmod data=scri;  class pid expgr;
   model nevents = expgr / dist=poisson link=log offset=loginterval;
   repeated subject=pid;
run;
/* Event-dependent observation (incl. death): R SCCS::eventdepenobs() weights
   the likelihood by the event→end interval and fits it iteratively. */

③ 年齡／季節（樣條／非參數基準）

何時用／判斷

基準率有尖峰（嬰兒抽搐在某年齡達峰；季節性感染）。少數年齡切點太粗：把 age／season 切更細，或用樣條基底欄取代切點，讓時變基準平滑。

資料長相

更細的年齡帶（或樣條基底欄 s1,s2,…）取代少數粗切點。
pid	expgr	agegr	事件數	loginterval
3	base	a4	0	log 30
3	risk	a5	1	log 14
3	base	a6	0	log 30

SAS code

/* fine age bands as a class factor (or spline columns s1-s4 as effects). */
proc genmod data=sccs;  class pid expgr agegr;
   model nevents = expgr agegr / dist=poisson link=log offset=loginterval;
   repeated subject=pid;          /* agegr soaks up the seasonal/age baseline */
run;

④ 劑量／連續與環境暴露

何時用／判斷

暴露是劑量／強度、不是有無（劑量反應：血壓與頭痛），或每段一個共享的環境水準（空污與氣喘；氣溫與 RSV）。用連續暴露項（log-linear 劑量反應）取代 0/1 指標。

資料長相

暴露欄帶劑量／水準數值，不只是 0/1。
pid	劑量／水準	事件數	loginterval
5	0	0	log 60
5	10	0	log 30
5	40	1	log 30

SAS code

proc genmod data=sccs;  class pid;
   model nevents = dose / dist=poisson link=log offset=loginterval;
   repeated subject=pid;          /* exp(dose) = RR per unit dose (log-linear) */
run;

⑤ 多劑量／多暴露型／多型事件

何時用／判斷

每人多個暴露起點（重複／間歇，NSAID 與消化道出血；DTP 多劑與抽搐），或事件不只一種亞型（熱性 vs 非熱性抽搐）。每個暴露各給一個指標／窗；多型事件則分層或用多項概似。

資料長相

重複暴露→每人多個危險窗列（risk1、risk2、…）。
pid	expgr	事件型	事件數	loginterval
9	risk1	熱性	1	log 14
9	base	熱性	0	log 90
9	risk2	熱性	0	log 14

SAS code

proc genmod data=sccs;  class pid expgr;
   model nevents = expgr / dist=poisson link=log offset=loginterval;
   repeated subject=pid;          /* expgr = base/risk1/risk2/... one RR per window */
   /* multi-type events: add 'where evttype=...' strata, or a multinomial model. */
run;

⑥ 主動對照 SCCS ：時變適應症混淆

何時用／判斷

標準 SCCS 消掉時間不變的混淆，但消不掉時變的適應症混淆（促使開藥的疾病也讓結果率變動）。納入一個同適應症對照藥的第二暴露欄；主動對照 RR ＝ exp(β藥 − β對照) 把它差掉（glitazone vs sulphonylurea 與骨折；Hallas 2021、Schultze 2025）。

資料長相

兩個暴露欄，藥與主動對照藥（互斥或 nested 危險窗）。
pid	drug	comp	事件數	loginterval
21	1	0	1	log 28
21	0	1	0	log 28
21	0	0	0	log 250

SAS code

proc genmod data=sccs;  class pid;
   model nevents = drug comp / dist=poisson link=log offset=loginterval;
   repeated subject=pid;
   estimate 'active-comparator RR' drug 1 comp -1;   /* exp(b_drug - b_comp) */
run;

⑦ 初次 vs 盛行暴露：盛行使用者也會稀釋 SCCS 的估計（Jung 2025）

何時用／判斷

SCCS 消掉時間不變的混淆，但不能免疫於盛行使用者偏誤。Jung 等（PDS 2025）顯示把暴露定義成盛行（而非初次／新使用）會把 IRR 往虛無值稀釋，氟喹諾酮與視網膜剝離從 1.83 → 1.70，機制是易感者耗竭。實務原則：盡量用初次暴露＋夠長的洗除期，並報告敏感度。

資料長相

由洗除窗加一個「首次使用」旗標；切段前只留初次（incident=1）暴露。
pid	首次處方	洗除乾淨？	incident
31	2019-03	是	1
32	2019-05	否（先前用過）	0

SAS code

/* keep INCIDENT exposure: first-ever fill with a clean washout, THEN run SCCS. */
proc sql;
   create table incident as select * from rx
   where first_fill = min_fill and prior_use_in_washout = 0;   /* new user */
quit;
/* then split incident exposures into intervals and fit the SCCS as above; */
/* report the IRR under incident vs prevalent definitions as a sensitivity check. */

⑧ 設計、檢定力與可辨識性（分析之前）

何時用／判斷

規劃階段，危險窗、年齡組與觀察期的選擇決定每人被切成幾段，也決定檢定力、以及效果是否可辨識。用公式或模擬估樣本數／檢定力，檢查效率，並考慮用 SCRI 作為務實設計。

資料長相

規劃輸入（還沒有資料），候選危險窗、預期 RR、事件數、觀察長度。
危險窗	目標 RR	事件數	觀察（天）
1–28 天	2.0	300	365
1–14 天	2.0	300	365

SAS／R code

/* Power by simulation: generate SCCS data under a target RR, fit, repeat, */
/* and record the % of runs that reject — vary the risk window & #events.   */
/* R: SCCS::sccssim()/power helpers; SAS: a %macro looping the genmod fit.  */

互動：SCCS 對「時間不變的混淆」免疫

拉動滑桿改變健康接種者選擇的強度（會去接種的人本來就比較健康，一個時間不變、人與人之間的混淆）。「人與人之間」比較的未校正速率比會被拉偏；而同一個人前後比的 SCCS IRR 不動如山，因為每個人都是自己的對照。

健康接種者選擇強度：1.0 0＝無選擇（兩者一致）。越大＝接種者越健康，未校正的人際速率比被往下拉，而 SCCS 停在真值。

未校正人際速率比

–

被選擇混淆

SCCS IRR（個人內）

–

應緊貼真值 3.0

真值

3.0

真實因果 IRR

健康接種者選擇越強，未校正速率比（琥珀）越滑離；SCCS IRR（青）平貼在虛線真值上，因為個人內設計把時間不變的混淆消掉了。

資料分析：跑一次 SCCS（條件 Poisson 的 IRR）

載入內建的 case（每列一個發生過事件的人：觀察期起訖、接種日、事件日）。工具會把每個人切成危險窗（接種後 1–N 天）與基線期，配條件 Poisson 的 IRR 與 95% 區間。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：自身對照病例系列

出處 — 程式碼即官方文件的標準呼叫：R 使用 SCCS 套件的 standardsccs()，參數（indiv/astart/aend/aevent/adrug/aedrug）同 SCCS 套件手冊與 vignette；SAS 為 PROC GENMOD 以 log(人時) 為 offset 的 Poisson 標準寫法（SAS/STAT GENMOD 手冊）；Stata 為 xtpoisson, fe exposure() irr（Stata Longitudinal-Data Reference Manual: xtpoisson）。

文件與套件： R SCCS

這是可直接在可下載的 sccs_sample.csv 上完整執行的程式（每位 case 一列；欄位：pid、obs_start、obs_end、vacc_day、event_day、age_grp）。三種語言都會在內部把每位 case 展開成區間的 long form，且都用同一個危險窗＝接種後第 1 到 28 天。

SAS — 條件式 Poisson（PROC GENMOD）

/* read data */
proc import datafile="sccs_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;

/* expand each case into a 28-day post-dose risk window vs baseline */
data lng;
    set d;
    /* pre-dose baseline (the dose day counts as baseline) */
    risk=0; ystart=obs_start;   yend=vacc_day;
    intlen=yend-ystart+1; ev=(ystart<=event_day and event_day<=yend);
    loglen=log(intlen); if intlen>0 then output;
    /* risk window = days 1..28 after vaccination */
    risk=1; ystart=vacc_day+1;  yend=min(obs_end,vacc_day+28);
    intlen=yend-ystart+1; ev=(ystart<=event_day and event_day<=yend);
    loglen=log(intlen); if intlen>0 then output;
    /* post-window baseline */
    risk=0; ystart=vacc_day+29; yend=obs_end;
    intlen=yend-ystart+1; ev=(ystart<=event_day and event_day<=yend);
    loglen=log(intlen); if intlen>0 then output;
run;

/* conditional Poisson (subject fixed effects) */
proc genmod data=lng;
    class pid;
    model ev = risk / dist=poisson link=log offset=loglen;
run;

risk 係數為受試者內的對數相對速率（IRR）。

R — SCCS::standardsccs

# read data and fit the SCCS model
library(SCCS)
d <- read.csv("sccs_sample.csv")
fit <- standardsccs(event ~ vacc_day,
          indiv = pid, astart = obs_start, aend = obs_end,
          aevent = event_day, adrug = vacc_day + 1,
          aedrug = vacc_day + 28, data = d)
print(fit)
# exp(coef) is the IRR in the 28-day post-dose risk window

standardsccs 配適條件式 Poisson SCCS 並印出相對速率（IRR）。

Stata — xtpoisson, fe

* build 3 intervals/case: risk window = days 1..28 after dose
import delimited "sccs_sample.csv", clear case(preserve)
expand 3
bysort pid: gen seg = _n
gen risk = (seg==2)
gen lo = cond(seg==1, obs_start, cond(seg==2, vacc_day+1, vacc_day+29))
gen hi = cond(seg==1, vacc_day,  cond(seg==2, min(obs_end,vacc_day+28), obs_end))
gen intlen = hi - lo + 1
gen ev = (event_day>=lo) & (event_day<=hi)
drop if intlen<=0

* fixed-effect (conditional) Poisson by subject
xtset pid
xtpoisson ev risk, fe exposure(intlen) irr

固定效果 Poisson 以各受試者為條件，得到相對速率（IRR）。

這個 SCCS 可不可信？五道體檢

核心假設大多關於研究設計（藍卡）：事件不可改變日後暴露、不可中斷觀察（事件要罕見／可復發）、危險窗要選對、時變因子要靠切分處理。可檢的是危險窗裡的事件夠不夠。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

互動：一次打破一個假設，看 IRR 怎麼被帶偏

SCCS 出錯的三種方式，各附上論文裡會遇到的術語。這些名字只是簡稱、不一定精準，重點是每張卡上寫的機制。選一種違反、把滑桿拉大，比較三個數字：內建的真值（IRR＝2.0）、違反之下的天真 SCCS、以及用標準解法處理後的估計。

SCCS 只做一件事：比較「危險窗內每千人日幾件事」和「基準期每千人日幾件事」。這個「每千人日幾件」就是臨床上說的發生率（本頁叫它密度）。下面看三種讓這個比被動手腳的方式。

有顏色＝資料看得到的；灰色鬼影＝真實世界發生過、但資料看不見的。SCCS 只能用有顏色的部分計算。

圖為 12 人示意；記分板數字用約 400 人的期望值計算，所以不會跳格。

怎麼處理：每一招都畫在同一條時間線上

延伸閱讀：事件相依的正式解法 PD-SCCS（Simpson 2013）

標準 SCCS 是條件 Poisson 模型（conditional Poisson），它假設同一個人身上的事件彼此獨立地發生，上面第 ③ 種違反打破的就是這一條。Simpson 提出的 PD-SCCS（positive dependence SCCS，正向事件相依模型）保留 SCCS 的骨架，但允許「發生一次事件之後，接下來的風險會被抬高」，用一個參數 δ 描述抬高的幅度；δ＝0 時就退回一般的 SCCS。

兩個關鍵的實用性質：第一，個人的基線參數一樣會從條件概似裡消掉，不必逐人估計，所以在上千萬人的理賠資料庫裡照樣跑得動；第二，δ＝0 可以直接檢定（單尾 Wald 檢定，並用 AIC／BIC 在兩個模型間取捨），也就是說「這份資料的相依性到底要不要緊」是可以由資料回答的，不必憑感覺。

為什麼值得在意：論文的模擬顯示，相依性強的時候，一般 SCCS 不只是精確度變差，它的 95% 信賴區間覆蓋率會掉到 84% 以下（最差的設定只有 57.7%），而 PD-SCCS 仍接近名目水準。真實資料上兩者也會分岔：rofecoxib 與心肌梗塞的相對發生率（relative incidence），SCCS 估 1.17、PD-SCCS 估 1.29。

什麼時候用：結果會復發、而且一次發作看起來確實會招來下一次的情境（癲癇、跌倒、心肌梗塞），尤其是上市後安全監測（postmarketing surveillance）這種把每次事件都計入、而不是只取第一次的分析。要注意它只解決相依性這一條，事件相依暴露與事件相依觀察期（上面第 ① 與第 ② 種違反）仍然要各自處理。

出處：Simpson SE. A positive event dependence model for self-controlled case series with applications in postmarketing surveillance. Biometrics. 2013;69(1):128-136.

① 人被篩過 → 基準期的 ✕ 被帶走 → IRR 虛胖（高估）。
② 時間被剪短 → 基準期的天數被剪掉 → IRR 被壓低（低估）。
③ 事件會傳染 → 兩邊都被灌票、基準期灌更多 → IRR 被稀釋（拉向 1）。
這個比要乾淨，需要三樣原料老實：人沒被挑過、時間沒被剪短、事件彼此無關。三個情境，就是三樣原料各被動了一次手腳。

載入中…

用 AI 強化：自身對照 × 機器學習，找出高風險亞群

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

標準 SCCS 只回一個平均 IRR；但若危險窗的風險其實因人而異 （只在某亞群很高），平均值就把它藏起來。把每個人的自身對照標籤（事件有沒有落在危險窗）交給隨機森林 （Xu 等 2022 的 self-matched learning 精神），就能找出誰是高風險，個人化決策規則的起點。

文獻中的注意事項

① 核心 SCCS 不是 ML 方法

標準 SCCS 是條件 Poisson 模型，沒有機器學習。ML 角度是近期且特定的：針對效應異質性／決策規則的 self-matched learning（Xu 等 2022），以及疫苗安全訊號偵測的高維正則化 SCCS。

② 異質性 ≠ 隨意挖亞群

ML 找到的亞群要事先指定或交叉驗證，否則會挖到雜訊。報告這是探索，並在新資料上確認亞群 IRR 再據以行動。

③ SCCS 的假設仍然要顧

自身對照的 ML 仍承襲 SCCS 的假設（事件不改變日後暴露、暴露短暫、時變因子切分）。ML 精修「對誰有效」，但不會放鬆設計假設。

主動對照新使用者（ACNU）：A 的新使用者 vs 對照藥 B 的新使用者

新藥 A 會不會提高某個結果的風險？拿用 A 的人 vs 沒用藥的人比會雙重偏誤：病情重的才會被開 A （適應症混淆），而沒用藥的人通常比較健康（健康使用者偏誤）。主動對照新使用者設計改成比 A 的新使用者 vs 主動對照藥 B（治療同一個適應症）的新使用者：兩組都有這個病、都從明確的時間零點（第一張處方）起跑，適應症混淆與不死時間／盛行使用者偏誤就大幅消掉；殘留的嚴重度差再用傾向分數補掉。

為什麼 A vs B 勝過 A vs 沒用藥：A 與 B 的嚴重度很接近

看專有名詞解釋

主動對照新使用者 active-comparator, new-user (ACNU)

想知道新藥 A 會不會造成傷害時，最直覺的比法是「用 A 的人 vs 沒用藥的人」，但這兩群人除了藥以外，健康狀況差很多，比出來的結果會誤導。ACNU 用兩個動作修正。第一是「主動對照」：不拿 A 跟「沒人」比，而是拿 A 跟另一個治同一種病的藥 B 比，這樣兩群人都真的有這個病、健康底子也接近。第二是「新使用者」：每個人都只從他「第一張處方」開始算，大家的時鐘都從同一點起跑（不讓已經吃很久的人佔便宜）。例子：一顆全新的糖尿病藥 A vs 一顆老牌糖尿病藥 B，每個人都從第一次吃開始追蹤。最後若 A、B 兩群人病情還有一點點差距，再用統計補乾淨。（新使用者概念：Ray 2003；主動對照新使用者：Lund, Richardson & Stürmer 2015。）

適應症混淆 confounding by indication

做藥物研究最棘手的地方是：醫生會開某個藥，理由通常是「病人比較嚴重」，而病情本身又會自己把結果往上或往下推。於是當「病重的人拿到新藥、本來就比較容易出事」時，你根本分不清多出來的事件是藥造成的、還是只因為這些人一開始就病得重，藥的效果和病情糾纏在一起了。這個糾纏就叫「適應症混淆」，是藥物安全研究裡最大的陷阱。ACNU 聰明的地方在於：挑一個治同一種病的對照藥 B，兩組人「生病的理由相同」，所以還沒開始校正，這層糾纏就已經大半互相抵消了。

新使用者設計 new-user design

意思就是：每個人都只從他「這輩子第一張」處方開始算，大家的碼表都在同一種起跑點歸零。為什麼要這樣？如果你改成把「現在剛好正在用藥的人」也撈進來，等於偷偷只挑到了存活者，早早就吃出問題的人早退出了，還在吃的人看起來比實際健康（這叫「盛行使用者偏誤」）。這樣做也避開了「不死時間」，那種按定義根本還不可能出事的追蹤時段，會憑空假造出一個「保護效果」。實際做法：把研究窗開始前就已經在用藥的人排除掉，每個人都從第一劑開始計時。

互動：主動對照一開始就少偏很多

拉動滑桿改變疾病嚴重度左右「拿 A 還是 B」的程度（適應症混淆）。未校正的 A vs 沒用藥速率比就算在零也已經嚴重偏高（健康使用者偏誤的落差）；ACNU 未校正 A vs B 一開始就近很多、只隨混淆變強才漂；校正嚴重度後的 ACNU 穩在真值。

適應症混淆強度：1.0 0＝嚴重度不影響 A/B 選擇。越大＝病重者更拿 A，未校正與 ACNU 兩種比較都往上漂，而校正後的 ACNU 停在真值。

未校正：A vs 沒用藥

–

適應症＋健康使用者偏誤

ACNU 未校正：A vs B

–

較不偏（都有病）

ACNU 校正後

–

應緊貼真值 1.6

資料分析：跑一次 ACNU（速率比，A vs 主動對照藥 B）

載入內建世代（每列一個人：drug＝A／B／none、疾病嚴重度、追蹤人時、是否發生事件）。工具會算未校正的「A vs 沒用藥」速率比、 ACNU 未校正的「A vs B」速率比，以及校正嚴重度後的 ACNU（Poisson 速率模型），各附 95% 區間。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：主動對照新使用者世代 Cox 比例風險

出處 — 程式碼即 Cox 模型的官方標準呼叫：R 使用 survival 套件的 coxph() 與 survfit()（見 survival 套件手冊與 “Using Time Dependent Covariates / survival vignettes”）；SAS 為 PROC PHREG 的 model 敘述（SAS/STAT PHREG 手冊）；Stata 為 stset／stcox 與 estat phtest（Stata Survival Analysis Reference Manual: stcox）。設計概念另見 Lund、Richardson 與 Stürmer 2015。

文件與套件： R survival

這是可直接在可下載的 acnu_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、drug、severity、age、comorbidity、futime、event）。

SAS — PROC PHREG Cox 模型

/* read the sample CSV */
proc import datafile="acnu_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;

/* Cox PH: drug effect adjusted for confounders */
proc phreg data=d;
    class drug (ref="0");
    model futime*event(0) = drug severity age comorbidity / risklimits;
    hazardratio drug;
run;

PROC PHREG 配適 Cox 模型並印出風險比與 95% 信賴區間。

R — survival::coxph

# read data and fit Cox PH
library(survival)
d <- read.csv("acnu_sample.csv")
fit <- coxph(Surv(futime, event) ~ drug + severity + age + comorbidity,
             data = d)
print(summary(fit))
# plot baseline survival
plot(survfit(fit), xlab = "Follow-up time", ylab = "Survival")

coxph 估計校正後的 drug 風險比；summary 提供信賴區間。

Stata — stset / stcox

* read data and declare survival time
import delimited "acnu_sample.csv", clear case(preserve)
stset futime, failure(event)

* Cox PH with hazard ratios
stcox i.drug severity age comorbidity
estat phtest, detail

stcox 報告風險比；estat phtest 檢驗比例風險假設。

這個 ACNU 可不可信？五道體檢

核心假設大多關於研究設計（藍卡）：對照藥要同適應症、兩組都要是新使用者且時間零點對齊、對照藥對結果要中性。可檢的是 A 與 B 的嚴重度平不平衡、事件數夠不夠。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：機器學習傾向分數

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

主動對照削掉大半混淆後，A 與 B 之間還有殘留混淆要用傾向分數（PS）校正。當「拿 A 還是 B」的決定和共變項是 非線性關係（嚴重度 × 年齡的閾值交互作用）時，只放主效應的邏輯斯 PS 設定錯誤、校正不乾淨；改用 梯度提升 PS（hdPS／ML-PS 的精神）抓到非線性，把速率比拉回真值。

文獻中的注意事項

① 設計做了大半的事

主動對照新使用者設計靠設計本身消掉適應症混淆與不死時間（immortal time），還沒建模就先成立。ML 傾向分數只是把 A 與 B 之間殘留的嚴重度差補掉。

② ML-PS 要有重疊、要確實驗證

彈性 PS 會過擬合；要檢查共變項重疊（正性）、截斷極端權重、加權後再看平衡。AUC 高不是目的，共變項平衡才是。

③ 估的是 A『相對 B』

就算 PS 完美，估的仍是 A 相對於對照藥 B 的效應，不是相對於「沒用藥」。要挑對結果中性的對照藥，否則把它的效應納入解讀。

盛行新使用者（PNU）：把盛行使用者納回來，又不落入耗竭偏誤

乾淨的純新使用者設計只比 A、B 的新起始者，但會丟掉所有盛行（既有）使用者，樣本變小、代表性差。可是若直接把盛行使用者和新起始者合在一起比，就會落入易感者耗竭：容易出事的人早就出事、退出了，留下來還在用 A 的盛行使用者是低風險存活者，而且已經度過起始後的高風險期。PNU（Suissa 2017）用時間條件配對，依距起始時間對齊、再用時間條件傾向分數，把盛行使用者不偏地納回來。

易感者耗竭：盛行 A 使用者是低風險存活者

看專有名詞解釋

盛行新使用者 prevalent new-user (PNU)

「新使用者」是指我們從他第一次開始用藥那天起追蹤的人；「盛行使用者」則是早就在用了的人。最乾淨的研究只用新使用者，但這會丟掉所有已經在用藥的人，剩下又小又不具代表性的樣本。但也不能就這樣把盛行使用者放回來，因為他們早就度過了風險最高的起始期。PNU 的解法：別拿長期用 A 的人去比剛開始用 B 的人，而是把每位盛行 A 使用者，配到一位「已經用了一樣久」的對照組使用者，再用傾向分數（依各種特徵推估「會用 A」的機率，且這機率也隨距起始時間而變）把其他差異拉平。這樣既留住盛行使用者，資料更多、代表性更好，又不會產生「拿長期使用者去比剛起始者」的偏誤。出自 Suissa, Moodie & Dell'Aniello 2017。

易感者耗竭 depletion of susceptibles

「易感」就是容易出事的意思。最可能出事的人，往往很早就出事、然後退出了，他們停藥、換藥，或離開研究。所以當你去看「已經用 A 很久」的人，看到的其實是幸運的存活者：那些沒出狀況的人。他們看起來低風險，但只是因為高風險的人早就不在了，易感的人被「耗竭」掉了。例如：受不了 A 的人，頭幾個月就停藥了；還留在研究裡的長期 A 使用者，都是耐受良好、風險較低的人。陷阱在於：拿這些存活者去比剛開始用 B 的人，A 會顯得比實際更安全，於是你低估了它的危害（或高估了它的好處）。

時間條件配對 time-conditional matching

這是 PNU 真正動手做的事。「距起始時間」是指一個人已經用了多久。危險在於：拿「已經用 A 兩年」的人去比「上週才開始用 B」的人，用 A 的那位早就度過了危險的起始期，這比較不公平。時間條件配對的意思是：永遠只比較「距起始時間相同」的 A 與對照組使用者，把兩人「治療進程中的同一個時點」對齊。同時用一個會隨用藥時長改變的傾向分數，把那一刻的其他特徵拉平，讓「起始後先高、之後衰減」的危險窗對齊。它唯一的前提是：要知道每位盛行使用者真正的治療起始日，才能判斷他走到治療進程的哪一步。這樣做，就能消掉耗竭偏誤，又把盛行使用者留住。

互動：未校正合併往無效值沉；PNU 穩住真值

拉動滑桿改變易感者耗竭的強度。未校正盛行比較（A 全部 vs B 新起始者）會隨耗竭越來越被往無效值拉； 純新使用者標竿與 PNU 都停在真值，但只有 PNU 同時留住盛行使用者。

易感者耗竭強度：1.0 0＝盛行使用者沒被選擇。越大＝存活選擇越強，未校正盛行比越往 1 沉，而純新使用者與 PNU 停在真值。

未校正盛行（A 全部 vs B 新）

–

易感者耗竭偏誤

純新使用者

–

乾淨但樣本小

PNU（時間條件）

–

應緊貼真值 1.7

資料分析：純新使用者 vs 未校正盛行 vs PNU

載入內建世代（drug＝A／B、A 是否盛行使用者、距起始時間、體質、追蹤人時、是否發生事件）。工具會算純新使用者速率比（乾淨但丟掉盛行使用者）、未校正盛行速率比（帶有耗竭偏誤），以及 PNU 時間條件估計（校正體質＋距起始時間），用上盛行使用者又還原真值。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：盛行新使用者設計

文件與套件： Suissa et al. 2017 (AJE), R survival

這是可直接在可下載的 pnu_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、drug、prevalent、time_since_start、frailty、age、futime、event）。

SAS — PROC PHREG 含盛行使用者校正

/* read the sample CSV */
proc import datafile="pnu_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;

/* Cox PH: include prevalent users, adjust for time since start */
proc phreg data=d;
    class drug (ref="0");
    model futime*event(0) =
        drug prevalent time_since_start frailty age / risklimits;
    hazardratio drug;
run;

保留盛行使用者，再用 time_since_start 與 frailty 把兩組拉平。

R — survival::coxph

# read data and fit prevalent new-user Cox model
library(survival)
d <- read.csv("pnu_sample.csv")
fit <- coxph(Surv(futime, event) ~ drug + prevalent +
             time_since_start + frailty + age, data = d)
print(summary(fit))
# adjusting for time_since_start handles prevalent-user bias

模型保留盛行使用者並校正治療起始後的時間。

Stata — stset / stcox

* read data and declare survival time
import delimited "pnu_sample.csv", clear case(preserve)
stset futime, failure(event)

* Cox PH with prevalence and time-since-start adjustment
stcox i.drug prevalent time_since_start frailty age

stcox 回傳藥物效果的校正風險比。

這個 PNU 可不可信？五道體檢

核心假設大多關於研究設計（藍卡）：在距起始時間條件下可交換、時間條件配對要正確、要能取得盛行使用者的治療起始史。可檢的是 PNU 與純新使用者標竿是否一致、耗竭有多強。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：機器學習的時間條件傾向分數

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

PNU 用時間條件傾向分數（依距起始時間＋體質）把盛行使用者納回來。當「拿 A 還是 B」和距起始時間是 非線性關係（起始後的高風險期會衰減）時，只放主效應的邏輯斯 PS 設定錯誤、留下殘餘耗竭偏誤；改用 梯度提升 PS 抓到非線性，把速率比拉回真值。

文獻中的注意事項

① 時間條件設計做了關鍵的事

PNU 的去偏靠的是依距起始時間對齊的設計；ML 只是把時間條件傾向分數模型化得更彈性。沒有時間條件結構，再彈性的 PS 也修不掉耗竭。

② 距起始時間的重疊很重要

時間條件 PS 要成立，兩臂在相近的「距起始時間」都要有人（沿時間軸的重疊／正性）。若對照組沒有長期使用者可配，盛行 A 使用者就放不進去，要檢查重疊。

③ 未測的時變混淆仍在

PNU 處理量得到的時變因子（體質、距起始時間）。若有沒測到、會隨用藥時間改變、又同時影響「續用 A」與結果的因子，PNU 仍會偏，設計本身消不掉它。

陰性對照：偵測，甚至校正，未測的混淆

我們要估「接種 A 對結果 Y 的因果效應」，但有個沒測到的混淆 U（健康／就醫傾向）同時影響兩者，未校正比較就會偏。兩個陰性對照能幫忙：一個疫苗不可能影響的陰性對照結果（NCO，W），與一個不可能影響 Y 的 陰性對照暴露（NCE，Z），兩者都仍與 U 相關。(1) 偵測：未校正估「A → W」本應為 0；若不是，就是偏誤的警訊（Lipsitch 2010）。(2) 校正：因為 W、Z 都是 U 的代理，雙陰性對照／近端因果（P2SLS）能把 U 的效應解出來、還原真正的 A → Y，即使 U 從未被測到（Miao 2018；regression-based PCI 2025）。

偵測（A→W 應為 0）與校正（近端因果還原真值）

看專有名詞解釋

陰性對照結果／暴露 negative-control outcome / exposure (NCO / NCE)

整個問題的根源是：有個我們從沒量到的東西，比方整體健康狀況、或一個人多願意去看病，同時左右了「誰打疫苗」和「誰出事」，所以直接比較會被汙染。陰性對照就是刻意挑來的「假靶」：真正的因果關係碰不到它，但那個藏起來的因素還是會牽動它。陰性對照結果（NCO，W）是疫苗根本不可能造成的事件，例如打疫苗之前就發生的事；陰性對照暴露（NCE，Z）則是不可能影響結果 Y 的暴露。既然這兩者真正的關聯都應該是 0，我們若還看到關聯，那一定是藏起來的混淆漏出來的，這正是我們要抓的破綻。這一對也能反過來拿去把偏誤消掉（見下一張卡）。源頭：Lipsitch, Tchetgen Tchetgen & Cohen 2010。

近端因果推論／混淆橋 proximal causal inference / confounding bridge

偵測偏誤是一回事，這張卡是真的把偏誤拿掉。兩個陰性對照都是那個未測混淆的「影子」，所以只要觀察它們怎麼一起變動，就能把藏起來的因素當時在做什麼反推回來、再扣掉，即使我們從沒量到它。把這些影子和混淆連回去的那套換算關係，就叫混淆橋；嚴謹版是在一個「代理帶的資訊夠豐富」的技術條件下，解一道方程把它求出來（Miao 2018；Tchetgen Tchetgen 等）。當一切是線性時，有個簡單的兩步驟做法 P2SLS：第一步：W ~ A+Z+X → Ŵ（先預測陰性對照結果），再第二步：Y ~ A+Ŵ+X；第二步裡 A 的係數，就是去偏後的因果效應。重點是：它不只是標出未測混淆，而是把它校正掉。

實證校準 empirical calibration

拿一大批陰性對照，也就是我們有把握「真值就是 0」的關係，把研究的方法套到它們全部上面。在一個嚴謹的研究裡，這些結果都應該落在 0 附近；如果它們反而系統性地偏向某個方向，這個漂移量就量出了研究內建的偏誤。接著我們用這個量到的漂移，去校準真正結果的 p 值與信賴區間：把它們放寬、平移，以反映陰性對照揭露出來的偏誤。為什麼重要：一般的 p 值假裝唯一的誤差只是抽樣的運氣，但真實研究還帶有系統誤差；用這些已知為 0 的對照來校準，偽陽性率才會準確。源頭：Schuemie 等 2014（p 值）、2018（信賴區間）。見 ⑤。

互動：偵測訊號隨混淆放大，而近端因果穩在真值

拉動滑桿改變未測混淆 U 的強度。未校正 A→Y 被推得離真值越來越遠；同時陰性對照 A→W（本應為 0）也跟著放大，這就是偵測訊號。用同一對陰性對照的近端因果 P2SLS，不管混淆多強都穩在真值。

未測混淆強度：1.0 0＝沒有未測混淆（未校正就準、A→W＝0）。越大＝U 越強，未校正漂掉、A→W 訊號變大，而近端 P2SLS 穩住真值。

未校正 A→Y

–

被未測 U 偏

偵測 A→W（應 0）

–

偏誤訊號

近端 P2SLS

–

應緊貼真值 1.0

資料分析：用 A→W 偵測、用近端 P2SLS 校正

載入內建世代（治療 A、結果 Y、共變項 X、陰性對照結果 W、陰性對照暴露 Z；混淆 U 未測）。工具會給出未校正估計、 A→W 偵測訊號，以及還原真值的近端 P2SLS 估計（附自助信賴區間）。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：陰性對照／近端因果推論

出處 — R 使用 AER 套件的 ivreg()，呼叫方式同 AER 官方手冊（?ivreg / AER vignette）的兩階段最小平方示範；Stata 為 ivregress 2sls 官方手冊語法（近端因果的 P2SLS 即此兩階段形式）。

文件與套件： Shi, Miao & Tchetgen Tchetgen 2020 (DOI) · AER (CRAN)

這是可直接在可下載的 nc_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, A, Y, X, W, Z；Z 為陰性對照暴露、W 為陰性對照結果、X 為已測共變項）。

SAS — 兩階段橋估計

/* import the sample */
proc import datafile="nc_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* stage 1: predict W from Z (instrument), A and X */
proc reg data=d;
    model W = Z A X;
    output out=s1 p=What;
run;
/* stage 2: corrected A->Y effect using fitted bridge What */
proc reg data=s1;
    model Y = A What X;
run;

第一階段以 Z 建立 W 的混淆橋；第二階段代入以得到修正後的 A 效果。

R — AER::ivreg 兩階段

# load data and package
library(AER)
d <- read.csv("nc_sample.csv")
# two-stage confounding-bridge estimation
# Z is the negative-control exposure used as an instrument for W
fit <- ivreg(Y ~ A + W + X | A + Z + X, data = d)
# corrected A -> Y effect with proximal correction
summary(fit)

ivreg() 以陰性對照暴露 Z 作為陰性對照結果 W 的工具變數，去除 A 效果的偏誤。

Stata — ivregress 2sls

* import the sample
import delimited "nc_sample.csv", clear case(preserve)
* two-stage least squares: instrument W with Z
ivregress 2sls Y A X (W = Z)
* report the corrected A -> Y coefficient
estimates table, b se

ivregress 2sls 以工具變數 Z 配適 W 的橋，得到修正後的 A 效果。

這個 NC 分析可不可信？五道體檢

核心假設大多關於陰性對照的有效性與混淆橋的存在，無法用資料檢驗（藍卡）：NCO 不受暴露影響、NCE 不影響結果、且混淆橋／完備性成立。可檢的是代理相關性（第一階段強度，類似 IV）與資料量。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：用一批陰性對照做實證校準

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

除了單一陰性對照，用一整批已知為虛無的陰性對照，可以量出研究的系統誤差並校準統計量（Schuemie 等）。兩個里程碑： （2014，Stat Med）把陰性對照擬合成經驗虛無，校準p 值；（2018，PNAS）再加進一批陽性對照 （已知非零的真效應），讓系統誤差能隨真效應大小變化，進而校準信賴區間，這篇 PNAS 證明：未校正 95% CI 涵蓋真值的比例只有大約一半，校準後才拉回 ~95%。（這是資料驅動的校準；ML 前沿，DANCE 自動找陰性對照、ML 近端橋函數，見下方註。）

文獻中的注意事項

① 校準是資料驅動，不是 ML 本身

實證校準只是把陰性對照的估計擬合成簡單的經驗虛無分布，很有用，但本身不是機器學習。

①b 為什麼 PNAS 2018 需要陽性對照

陰性對照只揭露真效應為 0 時的偏誤。要校準信賴區間，需要知道各種真效應大小下的偏誤，所以 PNAS 加入陽性對照，已知非零真效應，通常用「在陰性對照上以已知相對風險注入額外結果事件」合成而來。擬合出的系統誤差模型 a＋b·θ（殘差 SD τ）就能讓 CI 正確地平移／加寬。b≠0 代表偏誤本身會隨真效應大小而不同。

② ML 前沿：找到並用上陰性對照

ML 用在 (a) DANCE，資料驅動地搜尋／驗證陰性對照（Kummerfeld 2024）；(b) 非線性近端因果的彈性 ML 橋函數。本頁未實作。

③ 對照選錯，校準也錯

校準假設這些對照真的虛無、且和研究共享系統誤差。無效的對照（其實非虛無、或偏誤結構不同）會扭曲經驗虛無，要靠領域知識挑選。

中介分析：效果有多少是「透過中介」發生的？

其他方法問疫苗「有沒有效」；中介分析問「怎麼有效」：疫苗對感染 Y 的保護，有多少是透過提高抗體 M （間接效果 NIE），有多少走其他路徑（直接效果 NDE）？總效果拆成 TE ＝ NDE ＋ NIE，並報被中介比例＝NIE ÷ TE。它的識別條件比「估單一效果」嚴格得多，尤其是無未測的中介–結果混淆，無法用資料檢驗，所以敏感度分析不可少。

中介三角：A → M → Y，外加 A → Y 直接路徑

看專有名詞解釋

總／直接／間接效果 total / direct / indirect effect

假設疫苗 A 降低你感染 Y 的機會。總效果就是一個人從沒打到有打、感染風險整體下降了多少。但這個下降有兩個來源：一部分是因為疫苗提高了抗體 M、抗體把病毒擋掉；另一部分走其他路徑（例如訓練其他免疫細胞）。間接效果是透過抗體的那一份，想像你幫某人打了疫苗，但只讓他的抗體照疫苗會推的方向變動，再問光是這樣 Y 變了多少（正式寫成 NIE：在 A=1 下，把 M 從沒打時的水準 M(0) 搬到打了之後的水準 M(1)）。直接效果是其餘全部，把抗體凍在沒打時的水準、只把疫苗打開（NDE）。兩者相加：TE ＝ NDE ＋ NIE。這之所以重要，是它告訴你機制：若保護大半是間接的，針對抗體加強（如追加劑）會有用；若大半是直接的，抗體就不是那根槓桿。

被中介比例／控制直接效果 proportion mediated / controlled direct effect (CDE)

被中介比例只回答一句話：「疫苗的整體好處裡，有幾成是走抗體的？」，就是間接除以總效果，NIE ÷ TE。若是 0.6，代表六成保護走的是抗體那條路。控制直接效果（CDE）是相關但更直接的概念：不讓抗體照自然水準走，而是把每個人的抗體強行固定在某個選定值 m，再問疫苗本身還做了什麼，就像問「如果我硬把大家的抗體調到同一水準，光打針還有用嗎？」。它需要的「信任跳躍」比 NDE／NIE 少（不必想像「同時存在兩個平行世界」那一步），所以當那些假設站不穩時很好用。一個陷阱：若疫苗讓抗體更賣力（暴露–中介交互），偷懶地「把 Y 同時對 A 和 M 跑迴歸」算出的直接效果會錯，得改用明確容許這種交互的分解（VanderWeele）。

序列可忽略性／敏感度分析 sequential ignorability / sensitivity analysis

要把效果拆成「走抗體」和「不走抗體」，需要的信任比單純量「疫苗整體有沒有效」多得多。你得相信沒有任何隱藏因素同時攪亂三組關係：疫苗–感染（A–Y）、疫苗–抗體（A–M），以及最關鍵的抗體–感染（M–Y）。最後這條的麻煩在於：就算把疫苗隨機分派的試驗做得再完美，也沒有隨機分派「誰最後抗體高」，所以某個沒測到的特質（例如整體健康）可能默默地既讓抗體高、又讓感染少，假裝出一個中介故事。這件事無法用資料檢驗，所以正確的做法是敏感度分析：問那個隱藏的抗體–感染混淆要強到什麼程度，才會把你的結論翻盤，若得靠一個大到不合理的隱藏因素才翻得動，你的發現就很穩；若一個輕微的就夠，就要小心（Imai 的 medsens 正是做這件事；見 Imai, Keele & Yamamoto；VanderWeele）。

互動：加強中介路徑，看分解如何移動

拉動滑桿改變中介路徑的強度（抗體 M 對感染 Y 的保護有多強）。強度越大，間接效果 NIE 與被中介比例上升，而直接效果 NDE 幾乎不動。強度為 0 時，保護完全不經抗體（NIE＝0）。

中介路徑強度：1.0 0＝疫苗只靠其他路徑保護（NIE＝0、被中介比例＝0）。越大＝越多保護透過抗體流過去。

直接效果 NDE

–

其他路徑

間接效果 NIE

–

透過抗體 M

被中介比例

–

NIE ÷ TE

資料分析：把總效果拆成 NDE ＋ NIE

載入內建世代（治療 A、中介 M＝抗體效價、結果 Y＝感染分數、共變項 X）。工具配一個中介模型與一個結果模型（含暴露–中介交互），回報自然直接效果 NDE、自然間接效果 NIE、總效果與被中介比例，各附自助信賴區間；並顯示未校正『Y~A+M』直接效果，有交互時它會偏。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：因果中介分析

出處 — R 使用 mediation 套件的 mediate()，流程同 mediation 官方 vignette（Tingley 等, JSS 2014）示範的「lm 中介模型＋ lm 結果模型 → mediate()」；SAS 為 PROC CAUSALMED 手冊語法、Stata 為 paramed 指令說明檔語法。

文件與套件： mediation (CRAN)

這是可直接在可下載的 med_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, A, M, Y, X）。

SAS — proc causalmed

/* import the sample */
proc import datafile="med_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* causal mediation: natural direct and indirect effects */
proc causalmed data=d;
    model Y = A M X;
    mediator M = A X;
    treat A;
run;

proc causalmed 配適結果與中介模型並報告自然直接／間接效果。

R — mediation::mediate

# load data and package
library(mediation)
d <- read.csv("med_sample.csv")
# mediator and outcome models
med.fit <- lm(M ~ A + X, data = d)
out.fit <- lm(Y ~ A + M + X, data = d)
# estimate ACME (indirect) and ADE (direct)
m <- mediate(med.fit, out.fit, treat = "A", mediator = "M", sims = 1000)
summary(m)

mediate() 結合中介與結果模型，給出 ACME 與 ADE。

Stata — paramed

* import the sample (paramed is a user command: ssc install paramed)
import delimited "med_sample.csv", clear case(preserve)
* parametric causal mediation: direct and indirect effects
paramed Y, avar(A) mvar(M) cvars(X) ///
    a0(0) a1(1) m(0) yreg(linear) mreg(linear)

paramed 由處理、中介與共變項模型估計自然直接與間接效果。

這個中介分析可不可信？五道體檢

中介分析建立在序列可忽略性之上，A–Y、A–M、尤其 M–Y 都無未測混淆，外加跨世界（cross-world）的「無暴露誘發的 M–Y 混淆」條件。這些無法用資料檢驗（藍卡），也不會因為把 A 隨機分派就成立。可檢的是：是否需要暴露–中介交互、以及資料量；另有一張敏感度分析卡。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：非線性中介下，用彈性 ML 估自然效果

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

抗體的保護常會飽和，超過某水準再多也幫不上，所以中介→結果是非線性的。此時線性結果模型會把 NDE／NIE 分解估偏。改用梯度提升當結果模型、搭配 g-computation（模擬反事實的中介值）學會這條曲線，就能還原真正的自然效果。按下執行（首次會載入 scikit-learn，約 5–10 秒）：

文獻中的注意事項

① ML 修的是輔助模型，不是假設

彈性 ML 讓中介／結果模型配得更好，但 NDE／NIE 的識別仍靠序列可忽略性（C1–C5）。ML 救不了未測的 M–Y 混淆。

② g-computation／模擬是引擎

自然效果是用模擬的中介值 M(0)、M(1) 預測反事實結果再平均算出，正是 Imai 等的模擬法，這裡換上彈性結果模型。

傾向分數：先把混淆平衡掉，再「拿相似的人比相似的人」

我們想估疫苗 A 對結果 Y 的因果效應，但病重／體弱的人（共變項 X 大）既較容易接種、也較容易出事，這就是適應症混淆。直接比較接種 vs 未接種會偏。傾向分數 PS ＝ P(A=1 | X)，是「在已測共變項 X 下會接種的機率」。只要把 PS 平衡掉，用配對、IPTW 反機率加權或重疊權重，接種與未接種兩組在 X 上就看起來一樣，比較就能還原真正的效果（Rosenbaum & Rubin 1983）。

適應症混淆：X 同時驅動治療 A 與結果 Y

看專有名詞解釋

傾向分數 propensity score

先想像我們手上只有每個人「可量到」的背景資料，年齡、病得多重、其他疾病，把它們綁成一包叫 X。傾向分數把這一整包壓成一個數字：在已知這個人的背景之下，估出他「會去接種」的機率。所以一個年老體弱的人可能拿到 0.9（很可能接種），一個年輕健康的人只有 0.2。Rosenbaum & Rubin（1983）發現一件意外好用的事：只要拿分數一樣的人來比，那一整包背景 X 在接種組與未接種組之間就會變得一樣平均，等於把很多變項壓成一維。實務上就把分數幾乎相同的接種者與未接種者配成一對，或用這個分數來加權，再比較，這樣才是「拿相似的人比相似的人」。

IPTW／重疊權重／估計目標 IPTW / overlap weights / estimand

這是用分數的三種方式，回答的問題略有不同。IPTW 給每個人一個權重，等於「拿到自己實際拿到的那種處置」機率的倒數（w ＝ A/PS + (1−A)/(1−PS)），稀有的情況算得更重，藉此造出一個「處置不再跟背景有關」的假想母體，得到的是「全體平均」的效果（ATE）。重疊權重則把最大發言權給那些「兩邊都真有可能」、處在邊界上的人，幾乎忽略結果早已註定的人（w ＝ A·(1−PS) + (1−A)·PS）；它的權重不會無限膨脹，所以最穩定（Li, Morgan & Zaslavsky 2018）。PS 配對則替每個接種者找最接近的未接種者配對，回答的是「只在接種者身上」的效果（ATT）。同一個分數，不同做法，回答的精確問題也不同。

平衡 vs 預測／正性 balance vs prediction / positivity

一個很自然的誤會，是用分數「猜得多準」（猜中誰接種）來評斷它好不好，但這是錯的判準。你真正要的是平衡：配對或加權之後，接種組與未接種組在每一項背景變項上都該長得一樣。常用的尺是標準化平均差（SMD），大致就是兩組的差距用「標準差」當單位來量，每一項都希望壓在大約 0.1 以下。分數能多銳利地預測接種（它的 AUC）根本不重要。另一個必要條件是正性（重疊）：每一種人都得至少有一點真實機會落入任一組，也就是分數要嚴格落在 0 與 1 之間。如果某個人「幾乎一定」會接種，拿他那極小的機率去當分母，IPTW 權重就會變得極大，整個答案幾乎被這一個人左右。修法：把這些極端的人截斷掉，或改用不怕這問題的重疊權重。

互動：加強混淆，看未校正漂掉、PS 卻穩住

拉動滑桿改變適應症混淆的強度（嚴重度 X 同時驅動接種與結果的力道）。強度越大，未校正（接種 vs 未接種）越來越偏離真值，而 IPTW 與重疊權重始終鎖在真正的效果上。強度為 0 時沒有混淆，連未校正都準。

適應症混淆強度：1.0 0＝沒有混淆（未校正本來就準）。越大＝嚴重度越強地驅動治療與結果，未校正越偏，但 PS 加權穩住。

未校正差異

–

被 X 偏掉

IPTW（ATE）

–

已平衡

重疊權重

–

最穩定

資料分析：未校正 vs 迴歸校正 vs PS 配對／IPTW／重疊權重

載入內建世代（治療 A、結果 Y、共變項 X＝嚴重度）。工具回報未校正差異（偏）、迴歸校正、IPTW（ATE）、重疊權重（ATO）與 PS 配對（ATT），IPTW 附自助信賴區間；並給出平衡證據：共變項 X 的標準化平均差（SMD）加權前 vs 加權後。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：傾向分數分析

出處 — R 使用 MatchIt 套件的 matchit()／match.data()，流程同 MatchIt 官方 vignette（Getting Started／Estimating Effects）示範的最近鄰配對後以加權 lm 估 ATT；SAS 為 PROC PSMATCH 手冊語法、Stata 為 teffects psmatch／ipw 手冊語法。

文件與套件： MatchIt (CRAN)

這是可直接在可下載的 ps_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, A, Y, X）。

SAS — proc psmatch

/* import the sample */
proc import datafile="ps_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* propensity-score nearest-neighbour matching */
proc psmatch data=d region=allobs;
    class A;
    psmodel A(treated='1') = X;
    match method=greedy(k=1) distance=lps;
    output out(obs=match)=m matchid=mid;
run;
/* estimate ATT on matched data */
proc reg data=m;
    model Y = A;
run;

proc psmatch 建立傾向分數並進行 1:1 配對，reg 在配對樣本上給出處置效果。

R — MatchIt + lm

# load data and package
library(MatchIt)
d <- read.csv("ps_sample.csv")
# nearest-neighbour matching on the propensity score
m <- matchit(A ~ X, data = d, method = "nearest")
md <- match.data(m)
# estimate the ATT on matched data
fit <- lm(Y ~ A, data = md, weights = weights)
summary(fit)

matchit() 依傾向分數配對處理組與對照組；對配對資料的 lm() 估計 ATT。

Stata — teffects psmatch

* import the sample
import delimited "ps_sample.csv", clear case(preserve)
* propensity-score matching estimate of the ATT
teffects psmatch (Y) (A X), atet
* alternative: inverse-probability weighting
teffects ipw (Y) (A X)

teffects psmatch 依估計傾向分數配對；teffects ipw 提供 IPW 的替代估計。

這個 PS 分析可不可信？五道體檢

傾向分數只能把有測到的共變項的混淆清掉。最關鍵的假設，無未測混淆，無法用資料檢驗（藍卡）。可以檢的是： PS 的正性／重疊、加權後的共變項平衡（SMD）、以及有效樣本數；共變項該放哪些則是設計判斷。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：高維／機器學習傾向分數

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

當「會不會接種」和共變項是非線性（交互、門檻）的關係時，只放主效應的邏輯斯 PS 把模型設定錯了：IPTW 加權後共變項仍失衡、估計偏。改用梯度提升估 PS（高維 PS／hdPS 的精神，Schneeweiss 等 2009）把非線性學對，加權後平衡更好、ATE 回到真值。切記：PS 的標準是平衡，不是預測準度。按下執行（首次會載入 scikit-learn，約 5–10 秒）：

文獻中的注意事項

① ML 讓 PS 更彈性，不會讓假設變鬆

梯度提升／高維 PS 配出更豐富的治療模型，但識別仍靠無未測混淆＋正性。ML 救不了未測的混淆。

② 標準是平衡，不是 AUC

預測準度高的 PS 仍可能讓共變項失衡；永遠檢查加權後的 SMD，配到平衡為止（Brookhart；Westreich）。

③ 比起設定良好的邏輯斯 PS，增益常常不大

當真實傾向大致線性時，設定良好的邏輯斯 PS 很難被超越；ML 主要在關係非線性／高階時才划算（就像本頁示範）。一項長期失業計畫評估顯示，用 ML 估的傾向分數相對於精心建好的邏輯斯模型，只小幅改善配對（Goller、Lechner、Moczall & Wolff, Labour Economics 2020）。別反射性地用 ML，當設計（交互、門檻、共變項眾多）需要彈性時再用。

④ 拿試驗當標準、照報告指引走

一項把 PS 用多種 ML 估出、再和隨機試驗對答案的基準研究得到同一課：把共變項平衡得最好的方法（而非把治療預測得最準的）才還原試驗結果（Wang、Rosman & Lu 2025）。一篇 ML-PS 系統性回顧再補上報告指引：事先指定估計目標、共變項、平衡指標與截斷並如實報告，否則彈性 ML 很容易讓你「挑模型」（Leite 等, Psychological Methods 2025）。在大型健保理賠資料上，super learner／高維 PS 就是這個想法務實的做法（Ju，師承 van der Laan；Fan、Beemer、Yan & Levine）。

聚焦：高維傾向分數（hdPS）演算法

hdPS 在做什麼，讓理賠資料自己挑代理變數（Schneeweiss 等 2009）

行政理賠藏著像衰弱、疾病嚴重度這類未測混淆，但它們在數百個診斷、處置與藥物代碼裡留下指紋。與其猜要校正哪些，hdPS 是一個資料自適應的演算法：從那些代碼建出一大池經驗代理共變項，挑出最可能降低混淆的那些，再放進傾向分數。

選資料維度，例如住院診斷、門診診斷、處置、給藥（每一類代碼是一個「維度」）。
產生候選共變項，每個維度保留最常見的代碼，再依出現頻次把每個代碼變成代理（基線窗內 ≥1 次／≥偶發／≥頻繁）。
依潛在偏誤排序，用乘法（Bross）偏誤公式，依每個候選同時與暴露和結果的關聯強弱排名，也就是最可能左右估計的代理。
選前 k 名（常見約 200–500 個）加進研究者指定的共變項，再照常配 PS、加權／配對。

它是代理策略、不是魔法：hdPS 靠未測因子的已測代理降低混淆，但無法消除「在代碼裡沒留下任何痕跡」的混淆。事先把演算法設定（維度、代碼數、k）寫清楚以維持可重現，並在代理-結果關係非線性時搭配 ML／super learner。

動手做：實作教學與軟體

R，Ehsan Karim 的逐步 hdPS 工作坊把整個演算法走過一遍（含 ML／TMLE 延伸）：ehsanx.github.io/hdPSw；另可參考 autoCovariateSelection 流程與經典的 pharmacoepi（Java）工具箱。Stata，hdps 命令套件（Tazare、Smeeth、Evans、Douglas & Williamson, Stata Journal 2023）會評估代碼盛行率、產生 hdPS 共變項、做變數選擇並把選出的代理畫出來。

TMLE 與雙重穩健：兩個模型、兩次機會

要估疫苗對結果 Y 的效果，得校正嚴重度 X 的混淆。兩個模型能幫忙：結果迴歸 Q(A,X)=E[Y|A,X]（g-computation 用它）與 傾向分數 PS=P(A=1|X)（IPTW 用它）。只用其中一個，模型設錯就會偏。增廣反機率加權（AIPW）把兩者合起來、雙重穩健，其一對就不偏。TMLE 在 g-computation 插入式估計上，再做一步目標化（targeting）微調（用「聰明共變項」擾動），得到雙重穩健、半參數有效率、且邊界安全的估計（van der Laan & Rubin 2006；Luque-Fernandez 等 2018）。

適應症混淆：X 同時驅動治療 A 與結果 Y（且為非線性）

看專有名詞解釋

雙重穩健／AIPW double robustness / augmented IPW

要消掉嚴重度造成的偏誤，你有兩條路：一是模型化結果，預測每個人若有用藥、若沒用藥各自的 Y；二是模型化「誰會被治療」，也就是傾向分數（給定嚴重度，拿到藥的機率）。只挑一條、又把形狀猜錯，答案就歪。AIPW 把兩條一起用，於是你有兩次機會：先用結果模型算出答案，再加上一個由傾向分數驅動的修正項，把殘留的誤差擦乾淨。妙處（稱為雙重穩健）在於，兩個模型只要其一對，估計就不偏，另一個錯也沒關係。寫成一行：AIPW ＝ mean[ (Q(1,X)−Q(0,X)) + A/PS·(Y−Q(1,X)) − (1−A)/(1−PS)·(Y−Q(0,X)) ]，後面那兩塊就是修正項。

TMLE／targeting targeted maximum likelihood

先做出一個初步答案：配一個結果模型，預測每個人「有治療」與「沒治療」的結果，平均其差（這就是 g-computation 的插入式估計）。但那個模型是為了「把 Y 整體預測好」而調的，不是為了「準確抓到治療效果」，所以 TMLE 朝著「讓效果估得更準」的方向，只輕推一步，用的是一個從傾向分數削出來的「clever covariate（聰明共變項）」。這一推的幅度只是一個數字 ε，靠把（縮放後的）結果對這個聰明共變項做一個小小的邏輯斯迴歸求得。推完之後，估計變成雙重穩健（兩個模型其一對就準）、把資料能給的精度榨到最高，而且因為它仍是「從模型代入算出來」的，永遠不會跑出合理範圍（例如機率超過 1）（van der Laan & Rubin 2006）。

Super Learner／交叉擬合 Super Learner / cross-fitting

整套方法靠兩個輔助模型（結果模型與傾向模型），而你幾乎不可能事先知道哪個形狀才對。Super Learner 乾脆不用猜：它不押單一模型，而是同時試很多種，直線、樹、樣條、梯度提升，再用交叉驗證把它們調配成「預測最準」的組合，於是「至少一個抓到真相」的機率大幅提高。但有個陷阱：彈性很大的學習器會偷偷把「等下要拿來評分的那幾筆資料」背起來，把假訊號洩進效果裡。交叉擬合就是解法：每個人的輔助量，一律用「別人」訓練出的模型來預測（樣本外），絕不用他自己，這樣彈性幫得上忙，又不會汙染最後的估計。

互動：加強混淆，看未校正漂掉、雙重穩健卻穩住

拉動滑桿改變混淆強度（嚴重度 X 同時驅動治療與非線性結果的力道）。未校正越來越偏離真值，而 AIPW 與 TMLE 始終鎖在真正的效果上。為 0 時沒有混淆，連未校正都準。

混淆強度：1.0 0＝沒有混淆。越大＝嚴重度越強地驅動治療與非線性結果，未校正越偏，但雙重穩健估計穩住。

未校正差異

–

被 X 偏掉

AIPW（雙重穩健）

–

其一對就不偏

TMLE（目標化）

–

穩健＋有效率

資料分析：未校正 vs g-computation vs IPTW vs AIPW vs TMLE

載入內建世代（治療 A、結果 Y、共變項 X＝嚴重度，X 對 Y 為非線性）。工具回報未校正差異（偏）、g-computation（只用結果模型）、 IPTW（只用傾向分數）、雙重穩健 AIPW、與 TMLE（附影響曲線 95% CI），即使單一模型可能錯，雙重穩健估計仍還原真值。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：目標式最大概似估計（TMLE）

出處 — R 使用 CRAN tmle 套件的 tmle(Y, A, W) 標準呼叫（見 tmle 套件參考手冊／vignette），Stata 為 eltmle 套件說明檔的標準語法；SAS 段落為依 TMLE 步驟自行編寫。

文件與套件： tmle (CRAN)

這是可直接在可下載的 tmle_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, A, Y, X）。

SAS — 聰明共變項 TMLE 步驟

/* SAS has no native TMLE proc: do the initial + clever-covariate fits */
proc import datafile="tmle_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* propensity score model */
proc logistic data=d noprint;
    model A(event='1') = X;
    output out=ps p=g1;
run;
/* initial outcome model and predictions under A=0/1 */
proc logistic data=ps noprint;
    model Y(event='1') = A X;
    output out=q p=qa;
run;
/* clever covariate H = A/g - (1-A)/(1-g) feeds the targeting step */
data q2; set q; H = A/g1 - (1-A)/(1-g1); run;
proc means data=q2 mean; var qa; run;

羅吉斯傾向分數與結果模型加上聰明共變項 H，是 SAS 中 TMLE 的組成元件。

R — tmle 套件

# load data and package
library(tmle)
d <- read.csv("tmle_sample.csv")
# targeted MLE of the ATE
fit <- tmle(Y = d$Y, A = d$A, W = data.frame(X = d$X))
# print the targeted ATE estimate (psi)
print(fit$estimates$ATE)

tmle() 以資料自適應的輔助模型對 ATE 做目標化；psi 即修正後的估計。

Stata — eltmle

* import the sample (eltmle is a user package: ssc install eltmle)
import delimited "tmle_sample.csv", clear case(preserve)
* targeted maximum likelihood estimate of the ATE
eltmle Y A X, tmle

eltmle 以集成干擾學習器透過 TMLE 估計 ATE。

這個 TMLE 可不可信？五道體檢

雙重穩健只防模型設定錯，不防未測混淆。最關鍵的假設「無未測混淆」不可檢（藍），一致性與「至少一個模型對」也是。可以檢的是：正性／重疊、與資料量。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：交叉擬合 AIPW＋梯度提升輔助模型（Super Learner 精神）

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。傳統方法估一個平均處置效果（ATE）。因果機器學習更進一步，瞄準個體化／條件效果（CATE）。Meta-learners（S-／T-／X-／DR-learner）把彈性 ML 放進輔助模型，而因果識別仍靠相同假設，無未測混淆、重疊、一致性。TMLE／AIPW 搭 Super Learner 正是這個想法的雙重穩健經典實例。出處：Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024；van der Laan & Rose 2011。

當結果和傾向都對共變項非線性時，只配一個線性模型（線性 g-computation）會偏。用梯度提升當兩個輔助模型、做交叉擬合的 AIPW，就能把非線性學對、ATE 回到真值。按下執行（首次會載入 scikit-learn，約 5–10 秒）：

文獻中的注意事項

① ML 配輔助模型，識別不變

Super Learner 讓 Q 與 PS 更彈性，但 TMLE／AIPW 的識別仍只在無未測混淆＋正性下成立。ML 救不了隱藏的混淆。

② 交叉擬合是安全帶

把輔助量做樣本外預測，移除彈性 ML 否則會洩進效果的過度配適偏誤，有效推論的必要條件（Chernozhukov 等；van der Laan & Rose）。

G-methods：當治療與混淆「隨時間互相回饋」

一種藥分兩期服用（A₀、A₁）。中間有個時變混淆 Lₜ（疾病活動度）：它影響「當下是否用藥」（所以是混淆），但過去用藥又會改變它（所以也是中介），而且它影響結果。這種治療↔混淆回饋讓標準迴歸兩頭都錯：不校正 Lₜ→被混淆；校正 Lₜ→擋掉 A→L→Y 的效果又開啟對撞偏誤。只有 g-methods 能做對：參數 g-formula （建 L、Y 模型，模擬策略再標準化）、IPTW 邊際結構模型（用反機率加權、去掉指向 Aₜ 的箭頭）、與 g-estimation（Robins, Hernán & Brumback 2000；Naimi, Cole & Kennedy 2017）。

治療↔混淆回饋：A₀ → L₁ →（A₁ 與 Y），且 L 混淆每一期治療

看專有名詞解釋

時變混淆／治療-混淆回饋 time-varying confounding / treatment-confounder feedback

想像在兩輪治療之間量到一個指標，例如「疾病活動度」（叫它 Lₜ）。它同時扮演三個角色：它決定下一輪誰拿到藥（病重的人較常被治療）、它本身又被前一劑藥改變（藥讓你變好或變壞）、而且它影響最後結果。麻煩就在這「一身三職」。若你忽略它，病重又接受治療的人會讓藥看起來像沒效，這是單純的混淆。但若你照一般迴歸「把它放進模型校正」，反而做了兩件壞事：你擋掉藥的部分真效果（藥有一部分正是靠改善 Lₜ 才有用，控制 Lₜ 就抹掉這條路），又意外牽起一條假關聯（Lₜ 是兩件事的共同結果，控制它就打開了「對撞」這道假門）。所以這裡日常的直覺修法，「把混淆放進模型就好」，不管往哪邊轉都會錯，這正是要動用特殊方法的原因。

g-formula／IPTW-MSM parametric g-formula / marginal structural model

兩種能拿到「一般迴歸做不到」答案的正確做法。g-formula 是「自己蓋一台小模擬器」：先從資料學會指標 L 大致怎麼變、結果 Y 怎麼隨整段病史走，然後把世界重播兩次，「人人全程用藥」對「人人全程不用」，再平均兩邊的結果。因為你是照 L 真實的演變去模擬，所以既沒忽略它、也沒錯誤地擋掉它。IPTW-MSM 走另一條路：不去建結果模型，而是把每個人「重新加權」，讓整群人看起來像是「治療是隨機發的」。那些反著常理被分到組別的人（例如病重卻沒治療）權重就放大，倍率正是其治療機率的倒數；這一招把「L 指向治療」的箭頭刪掉。在這群重新平衡過的人身上，再配一條簡單的總結線 E[Yᵃ]=β₀+β₁·(a₀+a₁)，斜率就是每多一劑的效果。同一個目標，兩種估法。

分類釐清：g-methods、MSM、IP 加權 how g-methods, MSMs & IP weighting fit together

三個老被混為一談的名詞，一次理清。g-methods 是「家族姓氏」，專門處理治療↔混淆回饋的整套工具，底下有三個兄弟：g-formula、邊際結構模型（MSM）、g-estimation。所以 MSM 是住在 g-methods 裡面，不是凌駕其上。第二個常見誤會（Shinozaki & Suzuki 2020 點出過）是把「MSM」和「IP 加權」當成同一件事，其實不是。MSM 是「目標」，那條寫明你要估什麼效果的式子，例如 E[Yᵃ] = β₀ + β₁·(a₀+a₁)。IP 加權只是達成這個目標的其中一種工具（你也可以改用模擬／標準化達到同一個 MSM）。而加權本身還需要它自己的輔助模型，「在已知過去下、被治療的機率」，那只是一個你得大致配對的輔助模型（nuisance model），不屬於因果問題本身。實務上的好處：為「效果式子」挑變數、和為「加權模型」挑變數，是兩件不同的工作，別搞混。

序列可交換 sequential exchangeability

這是整套方法賴以成立、必須先信的那一步。它說：在每一輪，只要把到目前為止所有量到的東西都納入考量，過去的治療、過去的指標，那麼「下一輪誰被治療」就近似擲銅板，也就是沒有任何隱藏因素同時偷偷左右治療與結果。它其實就是大家熟悉的「無未測混淆」按時間逐輪展開的版本。難處在於：你永遠無法用資料證明它，沒有哪個檢定能保證「你的紀錄收齊了所有要緊的東西」。你只能靠領域知識去論證它，所以它是關鍵卻不可檢的假設（④ 的體檢只能查你看得到的東西，查不到這一條）。

互動：加強回饋，看兩種未校正估計都失敗、g-methods 卻穩住

拉動滑桿改變回饋強度，過去治療把日後混淆 Lₜ 推動多少。強度越大，不校正（被混淆）與校正 Lₜ（擋掉 A→L→Y 路徑）這兩種未校正估計往相反方向越偏越遠，而 g-formula 與 IPTW-MSM 始終跟著真正的「全程 vs 不用」效果走。為 0 時沒有回饋、大家一致。

回饋強度：1.0 0＝過去治療不動 Lₜ（無回饋、無中介路徑）。越大＝治療↔混淆回饋越強，未校正估計錯越多，但 g-methods 穩住。

不校正

–

被混淆

校正 Lₜ

–

擋掉效果路徑

g-formula

–

還原真值

資料分析：不校正 vs 校正 Lₜ vs g-formula vs IPTW-MSM

載入內建兩期世代（基線 L₀、治療 A₀、被 A₀ 推動的時變混淆 L₁、治療 A₁、結果 Y）。工具回報不校正估計（被混淆）、 校正 Lₜ 的迴歸（偏，L₁ 是中介＋對撞），以及兩個 g-methods：參數 g-formula 與 IPTW 邊際結構模型，它們還原「全程用藥 vs 全程不用」的策略效果。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：參數化 g-formula

出處 — R 使用 gfoRmula 套件的 gformula_continuous_eof()，參數結構同該套件官方 vignette／參考手冊（McGrath 等 2020 為套件說明論文）；Stata 為 Daniel 等 gformula 指令說明檔的標準語法。

文件與套件： gfoRmula (CRAN)

這是可直接在可下載的 gm_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, L0, A0, L1, A1, Y）。

SAS — glm 配適與模擬

/* import the wide-format sample */
proc import datafile="gm_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* model L1 given the past */
proc reg data=d; model L1 = L0 A0; output out=fl1 p=pl1; run;
/* model Y given the full past */
proc reg data=d; model Y = L0 A0 L1 A1; store ymod; run;
/* simulate Y under always-treat (A0=A1=1) */
data sim1; set d; A0=1; A1=1; run;
proc plm restore=ymod; score data=sim1 out=y1 pred=yhat1; run;
proc means data=y1 mean; var yhat1; run;

配適 L1|過去與 Y|過去，再對模擬的全程處理族群評分，得到 g-formula 平均。

R — gfoRmula

# load data and reshape to long format
library(gfoRmula); library(data.table)
d <- read.csv("gm_sample.csv")
long <- rbind(
  data.frame(pid=d$pid, t=0, L=d$L0, A=d$A0, Y=NA),
  data.frame(pid=d$pid, t=1, L=d$L1, A=d$A1, Y=d$Y))
setDT(long)
# parametric g-formula: always-treat vs never-treat
fit <- gformula_continuous_eof(obs_data=long, id="pid", time_name="t",
  outcome_name="Y", covnames=c("L","A"),
  covtypes=c("normal","binary"),
  histories=c(lagged), histvars=list(c("L","A")),
  covparams=list(covmodels=c(L ~ lag1_A, A ~ L + lag1_A)),
  ymodel=Y ~ L + A + lag1_A + lag1_L,
  intvars=list("A","A"), interventions=list(list(c(static, rep(1,2))),
    list(c(static, rep(0,2)))), int_descript=c("always","never"))
print(fit)

gfoRmula 配適各時間變動共變項與結果，再模擬對比的介入策略。

Stata — gformula

* import the sample (gformula is a user command by Daniel et al)
import delimited "gm_sample.csv", clear case(preserve)
* parametric g-formula contrasting always vs never treated
gformula Y A1 L1 A0 L0, ///
  commands(Y:regress, L1:regress, A1:logit) ///
  equations(Y: A0 L0 A1 L1, L1: A0 L0, A1: A0 L0 L1) ///
  outcome(Y) baseline(L0 A0) ///
  base_confs(L0) time_varying_confs(L1) ///
  control(A0:1 A1:1) sim(10000)

gformula 為每個時間變動變數指定模型，並模擬所選處理方案。

這個 g-methods 分析可不可信？五道體檢

g-methods 建立在序列可交換（無未測時變混淆）之上，這一條不可檢（藍），一致性／策略定義明確也是。輔助模型要設定正確（可用 ML 改善，見 ⑤）。可以檢的是：每個時點的正性、以及治療／未治療人數。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：ML 輔助 g-formula（梯度提升輔助模型）

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。傳統方法估一個平均處置效果（ATE）。因果機器學習更進一步，瞄準個體化／條件效果（CATE）。Meta-learners 把彈性 ML 放進輔助模型，而因果識別仍靠相同假設，這裡是序列可交換、正性、一致性。本頁 ⑤ 用 ML 配 g-formula 的 L 與 Y 模型。出處：Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024；Naimi, Cole & Kennedy 2017。

當時變混淆的演變與結果隨病史呈非線性變化時，線性 g-formula 的輔助模型就配錯而有偏。用梯度提升當 Lₜ 與 Y 的模型（g-formula 裡 ML／Super Learner 的精神），把非線性學對、還原策略效果。按下執行（首次會載入 scikit-learn，約 5–10 秒）：

文獻中的注意事項

① ML 配輔助模型，識別不變

彈性學習器讓 L 與 Y 模型配得更好，但 g-methods 的識別仍只在序列可交換＋正性下成立。ML 救不了未測的時變混淆。

② 搭配雙重穩健／交叉擬合

把 ML 放進單一 g-formula 模型可能過度配適；穩健做法是雙重穩健的 g-method（如時變治療的 TMLE、ltmle）＋交叉擬合，這樣其中一個輔助模型錯了也撐得住。

陰性檢驗設計：在「有來檢驗的人」裡估疫苗效力

我們想估疫苗對目標病原（如流感）的效力 VE。麻煩在就醫傾向：愛就醫的人既較常接種、也較常因症狀就醫而被檢驗、被發現感染。用「一般族群」當對照的未校正病例對照研究，會因此產生系統性偏誤。陰性檢驗設計（TND）只在「有來就醫並檢驗」的人裡比：case＝目標病原檢驗陽性、 control＝檢驗陰性（其他病原）。因為兩組都來檢驗過，就醫傾向被條件掉，接種勝算比就給出 VE ＝ 1 − OR（Jackson & Nelson 2013；Sullivan, Tchetgen Tchetgen & Cowling 2016）。

就醫傾向 H 同時驅動接種與被檢驗；TND 條件在「有檢驗」上

看專有名詞解釋

陰性檢驗設計／VE＝1−OR test-negative design / VE = 1 − OR

我們想知道疫苗能把你得到某隻病原（例如流感）的機會降低多少。麻煩在於：愛看醫生的人，既比較可能已經接種、也比較可能在生病時真的去檢驗、被記錄到，所以單純在一般人群裡比「接種 vs 沒接種」，會把「保護力」和「誰會跑來被檢驗」攪在一起。陰性檢驗設計的做法是只看那些「已經帶著症狀來、也做了檢驗」的人。在他們之中，驗出目標病原陽性的就是 case，驗出陰性（其實是別的病）的就是 control。因為兩組都跨過了同一道「願意就醫並接受檢驗」的門檻，這個就醫習慣就不再左右比較。接著看 case 和 control 之間「有接種」的勝算差多少，這個比值就是勝算比（OR），效力就是 VE ＝ 1 − OR。例如 OR ＝ 0.4，代表疫苗把感染降了六成（Jackson & Nelson 2013）。

就醫傾向混淆 care-seeking (health-care-seeking) confounding

這就是整個設計專門要對付的麻煩根源。「就醫傾向」說白了就是一個人多容易跑去看醫生，而這單一習慣會同時推動兩件事：愛就醫的人原本就比較可能已經接種，也比較可能在感染時真的被檢驗、被確診。因為同一個看不見的特質同時餵養了「接種」和「被發現」，未校正的比較就可能讓疫苗看起來比實際更好或更差，即使根本沒人直接量過「就醫傾向」。陰性檢驗設計正是為了消掉它而打造：只研究那些已經就醫並做了檢驗的人，讓這個習慣在 case 與 control 之間大致拉平，就不再扭曲答案。

對照疾病中性 neutral control disease

對照組就是那些來看診、做了檢驗，結果得的是別的病、而非目標病原的人。設計要成立，這個「別的病」必須是疫苗完全碰不到的，這就是「中性」的意思。可以把它想成一把公平的量尺：它告訴你在「有來檢驗但其實沒被目標病原感染」的人裡，接種長什麼樣子。危險在於疫苗若也影響了對照疾病，例如讓那些別的感染變多變少、或變得更容易或更不容易被驗出。那麼這把量尺就彎了、對照被汙染，OR（連帶 VE）就會偏離真值。這正是 ④ 體檢要盯的事（見 ④ C2）。

互動：加強就醫傾向，看未校正 VE 下沉、TND 卻穩住

拉動滑桿改變就醫傾向混淆的強度（就醫傾向同時驅動接種與被檢驗的力道）。強度越大，未校正病例對照 VE 越來越低於真值（低估保護），而 TND VE 始終鎖在真正的效果上。為 0 時沒有就醫傾向混淆、兩者一致。

就醫傾向混淆強度：1.0 0＝就醫傾向不隨接種而異（無混淆）。越大＝就醫傾向越強地驅動接種與被檢驗，未校正 VE 越偏，但 TND 穩住。

未校正 VE

–

就醫傾向偏

TND VE

–

還原真值

真值 VE

–

目標

資料分析：未校正病例對照 vs 陰性檢驗設計

載入內建世代（接種、就醫時是否被檢驗、檢驗結果、真實的目標感染）。工具回報未校正 VE（一般族群對照，被就醫傾向偏）與 TND VE ＝ 1 − OR（檢驗陽性 case vs 陰性 control 的接種勝算比），附 95% CI 與背後的 2×2 表。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：陰性檢驗設計

文件與套件： Jackson & Nelson 2013 (Vaccine)

這是可直接在可下載的 tnd_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、vaccinated、tested、case、infected）。

SAS — proc logistic

/* read CSV */
proc import datafile="tnd_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* restrict to tested; case = test-positive; VE = 1 - OR */
proc logistic data=d;
    where tested = 1;
    model case(event='1') = vaccinated;
run;

僅在受檢者中，vaccinated 的勝算比估計病例與疫苗的關聯；疫苗效力為 1 減該勝算比。

R — logistic glm

# test-negative design: restrict to tested == 1
d <- read.csv("tnd_sample.csv")
fit <- glm(case ~ vaccinated, family = binomial,
          data = subset(d, tested == 1))
or <- exp(coef(fit)["vaccinated"])
ve <- 1 - or
print(c(OR = or, VE = ve))

結果 case 為受檢者中的檢驗陽性；exp(coef) 為勝算比，1 - OR 即估計的疫苗效力。

Stata — logit if tested

* restrict to tested, report odds ratio; VE = 1 - OR
import delimited "tnd_sample.csv", clear case(preserve)
logit case vaccinated if tested == 1, or

if tested == 1 的限制落實陰性檢驗設計；or 選項報告勝算比，疫苗效力為 1 - OR。

這個 TND 可不可信？五道體檢

TND 去掉就醫傾向混淆，但仍仰賴多半屬於設計判斷的條件（藍）：檢驗準確、疫苗不影響對照疾病、症狀相同下就醫無差別、症狀輪廓相似。可以檢的是：檢驗者中有足夠的 case 與 control。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：因果（調整式）TND＋機器學習傾向分數

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。因果機器學習瞄準個體化／條件效果（CATE）。Meta-learners 把彈性 ML 放進輔助模型，識別仍靠設計的假設。本頁 ⑤ 用 ML 傾向分數，為 TND 調整一個已測混淆。出處：Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024；Schnitzer 2022, Epidemiology。

TND 去掉就醫傾向，但去不掉其他已測混淆（如年齡、共病）。當這種混淆對接種與感染是非線性影響時，未調整的 TND OR 仍偏。因果 TND 用傾向分數做反機率加權來調整它；PS 用梯度提升時 VE 回到真值，而主效應邏輯斯 PS 只修一半。按下執行（首次會載入 scikit-learn，約 5–10 秒）：

文獻中的注意事項

① TND 去就醫傾向，不是去掉所有混淆

設計去掉的是就醫傾向混淆。其他已測混淆（年齡、共病、日曆時間）仍要調整，因果 TND（IPW／g-computation）就是在做這個（Schnitzer 2022；Rowley 等 2025）。

② 以試驗為標準驗證過

以隨機試驗為標準對照時，TND 在其假設下能良好還原 COVID-19 VE，而對已測混淆做調整很重要（Andrews 等 2025）。

處方順序對稱分析：快速篩出「處方瀑布」的訊號

有些藥物不良反應會以處方瀑布的形式出現：藥 A 引起某症狀，症狀又被藥 B 處理。若 A 真的引發 B，那麼在兩種藥都用過的人裡，「先 A 後 B」應該比「先 B 後 A」多。未校正順序比（cSR）＝（先 A 後 B）÷（先 B 後 A）就抓這個，但它會被處方趨勢偏掉：若 B 的使用本來就隨日曆時間上升，B 對每個人都傾向「比較晚」出現，把 cSR 撐高成假訊號。PSSA 把這個趨勢除掉：虛無順序比（SRnull）是「只有趨勢」時 cSR 的期望值，校正順序比 aSR ＝ cSR ÷ SRnull 在沒有瀑布時 ≈ 1、有真瀑布時才升上 1 以上（Hallas 1996）。

未校正順序比被處方趨勢撐高；SRnull 把它除掉 → aSR

看專有名詞解釋

順序比 cSR／aSR crude / adjusted sequence ratio

這個想法很直觀：如果藥 A 會引起某個副作用、而那個副作用又被藥 B 治療，那麼在兩種藥都吃過的人裡，「先 A 後 B」應該比「先 B 後 A」常見。所以你就數這兩種先後順序，把「先 A 後 B」叫 a、「先 B 後 A」叫 b，算出未校正順序比 cSR ＝ a ÷ b。比值大於 1，代表 A 比較常排在前面，暗示 A 可能正在引發 B。但光是這樣數會被誤導，因為一種藥若這些年用得越來越多，對每個人來說它自然就傾向「比較晚」才出現。於是你把未校正比值除以「光靠這種時間趨勢就會有的比值」（虛無順序比 SRnull），得到校正比值 aSR ＝ cSR ÷ SRnull。aSR 明顯大於 1，才是 A 可能引發 B 的真正警訊。

處方趨勢混淆 prescribing-trend confounding

這就是校正要修掉的陷阱。假設藥 B 比較新、用量年年上升，那麼對幾乎所有人來說，B 單純就傾向比較晚才開出來，於是「先 A 後 B」會堆積起來，就算 A 從來沒引發過 B 也一樣。這時原始計數是被日曆時間的趨勢推著走、而不是被真正的瀑布推動，它可以憑空造出一個假訊號。解法是先量出「光靠這個趨勢」順序會偏到什麼程度，這個數就是 SRnull，再把它除掉，讓校正比值 aSR 只剩下趨勢無法解釋的部分。舉個小例子：如果光是 B 用量上升就讓「先 A 後 B」變成 1.5 倍常見，那 SRnull ＝ 1.5，未校正比值要超過 1.5 才算真訊號。

訊號偵測（產生假說）signal detection (hypothesis-generating)

PSSA 是篩檢、不是定論，它的工作是指出可疑方向，不是定罪。它快、而且自身對照（每個人當自己的對照，許多固定不變的背景差異就互相抵消），所以可以便宜地掃過大量藥物配對，只要順序看起來可疑就舉手示警。但舉手不等於證明因果：被標出的配對，還是得用更紮實、真正控制「誰會吃什麼藥」的研究追下去（世代研究、自身對照病例系列，或主動對照設計）。可以把 PSSA 想成煙霧偵測器，告訴你該把消防隊派去哪裡。它是 TreeScan（見 ⑤）一次只看一對的近親，後者把同一種篩檢一口氣跑遍整個結果階層（Hallas 1996）。

互動：加大瀑布，看未校正 SR 一直高、aSR 把訊號從趨勢中分出來

拉動滑桿改變真實瀑布的強度（A 實際引發 B 的頻率）。未校正 SR 從頭到尾都高，連瀑布為 0 時也是，因為光是處方趨勢就把它撐高（假訊號）。校正 SR（aSR）在沒有瀑布時落在虛無（≈1），只有真瀑布變大時才往上爬。這個落差就是重點：真正的訊號是 aSR，不是 cSR。

真實瀑布強度：1.0 0＝沒有瀑布（A 從不引發 B）；未校正 SR 仍因趨勢 > 1，假訊號，但 aSR 落在 1。越大＝真瀑布越強，只有 aSR 跟得上。

未校正 SR

–

趨勢撐高

SRnull（趨勢）

–

趨勢基準

校正 SR（aSR）

–

真正的訊號

資料分析：未校正 SR vs 校正 SR（aSR ＝ cSR ÷ SRnull）

載入內建的新使用者世代（指標藥 A 與標記藥 B 的首次起始月）。工具回報未校正 SR（被處方趨勢偏）、它隱含的 SRnull、以及校正 SR aSR ＝ cSR ÷ SRnull 附 95% CI，並判斷這對是否被標為訊號（aSR 的 CI 不含 1）。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：處方順序對稱分析

文件與套件： Hallas 1996 (Epidemiology)

這是可直接在可下載的 pssa_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid、t_index、t_marker、index_first）。

SAS — PROC FREQ 二項檢定

/* read data */
proc import datafile="pssa_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;

/* sequence ratio = P(index first) / P(marker first) */
proc freq data=d order=data;
    tables index_first / binomial(p=0.5) alpha=0.05;
    exact binomial;
run;
/* divide crude SR by null SR for the adjusted estimate */

PROC FREQ 給出 index-first 比例與精確二項檢定。

R — table + binom.test

# read data and count sequence order
d <- read.csv("pssa_sample.csv")
n_idx <- sum(d$index_first == 1)
n_mrk <- sum(d$index_first == 0)
sr <- n_idx / n_mrk
# crude sequence ratio and exact binomial test
cat("Crude sequence ratio =", round(sr, 3), "\n")
print(binom.test(n_idx, n_idx + n_mrk, p = 0.5))
# adjust by dividing by the null (expected) sequence ratio

未校正順序比 > 1 表示標記藥傾向出現在指標藥之後。

Stata — bitest

* read data
import delimited "pssa_sample.csv", clear case(preserve)

* exact binomial test against null probability 0.5
bitest index_first == 0.5
* sequence ratio = mean / (1 - mean) of index_first
summarize index_first

bitest 檢定不對稱；index_first 平均值可得序列比。

這個 PSSA 訊號可不可信？五道體檢

PSSA 是訊號偵測（產生假說）的方法；它的效度多半是設計判斷（藍）：合理的瀑布方向、合適的時間窗、新使用者（incident）認定。可以檢的是：趨勢把 SRnull 推離 1 的程度，以及兩個方向是否都有足夠的不一致對。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：核心篩檢沒有 ML 版本，前沿在高通量篩檢

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。因果機器學習瞄準個體化／條件效果（CATE），用 meta-learners 把彈性 ML 放進輔助模型。PSSA 性質不同：它是自身對照的訊號篩檢、不是效果估計器，沒有讓 ML 發揮的輔助模型。這裡的前沿是高通量篩檢（TreeScan），不是 CATE。出處：Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024；Hallas 1996；Kulldorff 等 2003。

PSSA 的估計式就是幾個計數和一個比值：cSR ＝ a ÷ b、SRnull 來自經驗時序分布、aSR ＝ cSR ÷ SRnull。沒有要學的模型，SRnull 本身已是趨勢的無母數（經驗 CDF）估計，沒有讓 ML 發揮的對象。與其硬掛一層假「AI」，這裡交代全貌，以及這個方法指向的真正前沿。

① 為什麼沒有 ML 版本

PSSA 的效度來自自身對照（每個人當自己的對照）與用無母數 SRnull 除掉趨勢，不是來自彈性的結果／傾向模型。把 ML 加到這個比值上，並不能處理它真正的限制（瀑布方向、時間窗、事件相依時序）；那只是裝飾、不是方法。

② 真正的前沿：高通量篩檢（TreeScan）

PSSA 一次篩一對。要一次篩上千個結果又控制這麼多重複比較帶來的整體型一錯誤，領域用的是樹狀掃描統計（TreeScan），在結果階層上掃 Bernoulli 對數概似比、用蒙地卡羅排列法給 p 值。它是這個自身對照篩檢的可擴展表親；本工具箱另把它做成完整方法。

③ 謹慎推測，明確標示

推測：ML 可能在 PSSA 的周邊幫上忙，例如為 SRnull 學一個更彈性的時間趨勢，或用分類器分流「哪些被標出的配對值得做控混淆的追蹤」。這些是合理的研究方向、不是既定方法的一部分，本工具未實作。

樹狀掃描統計：一次掃整個結果階層，又不被假警報淹沒

在一次藥物暴露後，我們可能想盯著數百到數千個可能的不良反應結果，並把它們組織成階層（具體事件巢狀在身體系統底下，如 MedDRA PT→SOC）。若把每個節點分開檢定，光是多重比較就保證會有偽陽性。樹狀掃描統計（TreeScan）掃描每個節點，葉節點與父節點，用 Bernoulli 對數概似比（LLR）量「該節點的暴露比例超過基準多少」，取整棵樹的最大 LLR 當作單一檢定統計量，再用打亂暴露標籤的排列法得到 p 值。這個「最大統計量」校正一次就把所有節點的族系錯誤率控制住，於是只有真正的超額能存活（Kulldorff 等 2003）。

掃描樹的每個節點；最大 LLR ＋排列 p 控制族系錯誤率

看專有名詞解釋

樹狀掃描統計／最大 LLR tree-based scan statistic / max LLR

想像有成千上萬種可能的副作用，像家族樹一樣排好，具體症狀掛在比較大的身體系統底下。你想一次在每一個位置問：「暴露組在這裡的病例是不是多得異常？」對每個位置我們算一個數字，叫對數概似比（LLR）：它衡量「該位置暴露組的病例比例，比碰運氣該有的多出多少」，LLR 越大，代表這個超額越令人意外。巧妙之處在於不只看單一葉節點，也看它們的父分支：一個分散在好幾個相關症狀上的弱訊號（每個單看都太小、看不出來），在共同的父節點底下就會加總起來、被看見。接著我們把整棵樹裡最大的那個 LLR 當作頭條數字，最響的那聲警報，再由下一步判斷連這一個是不是真的（Kulldorff 等 2003）。

排列法 p 值／族系錯誤率 permutation p-value / family-wise error rate

如果你檢驗了上千個位置，總有一些純粹靠運氣看起來「顯著」，買越多張彩券，越可能有一張碰巧中獎。族系錯誤率講的正是這個風險：整棵樹上出現任何一個假警報的機會。為了防它，我們模擬一個「純屬碰運氣」的世界：把暴露標籤隨機打亂（讓每個人的暴露和他的結果再無真實關聯），記下這時整棵樹靠運氣能冒出的最大 LLR；重複幾千次，就拼出「光靠運氣，警報最響能有多響」的全貌。某節點的校正後 p 值，就是它真實的 LLR 在這堆「運氣值」裡排第幾，p 越小，代表光靠運氣很難達到這麼響。因為每一輪都拿最大的運氣值來比，「我們到處都看了」這件事的校正已經內建，於是一次就把族系錯誤率守住。

訊號偵測（產生假說）signal detection (hypothesis-generating)

TreeScan 是篩檢，不是定論。它像在沙灘上掃金屬探測器，告訴你「哪裡值得挖」，哪些藥物–結果配對值得做更仔細、控制混淆的研究，但它不證明這個藥造成了該事件；被標出的超額，也可能只是因為病比較重的人本來就比較會拿到這個藥。可以把它想成 PSSA（序列對稱篩檢）的放大版表親：PSSA 一次只看一對藥物–結果，而 TreeScan 一趟就掃過整個結果階層、同時把假警報壓住。它的任務是產生待驗證的假說，而不是替你下結論。

互動：在一個節點注入真超額，看未校正掃描亂標、TreeScan 卻穩住

拉動滑桿改變那一個目標節點的訊號強度（該節點的暴露勝算乘數）。強度為 1 時到處都沒有真超額，但未校正的掃描仍會因運氣標出一兩個節點（假警報），而 TreeScan 正確地一個都不標。訊號變大時，最大 LLR 往上爬、TreeScan 的排列 p 掉到 0.05 以下，標出真節點（與其父系統），同時仍守住族系錯誤率。

目標節點的訊號強度：3.0 1＝到處都沒有超額（純虛無）；未校正掃描仍會假警報，TreeScan 一個都不標。越大＝那一個目標節點的真超額越強，TreeScan 會偵測到、同時控制多重比較。

最大 LLR

–

最強節點

校正後 p

–

排列 FWER

未校正標記數

–

假警報

TreeScan 標記數

–

控制 FWER

資料分析：掃描樹、把節點排名、數未校正 vs FWER 控制的標記

載入內建的「暴露 vs 對照」世代（在某一個節點藏了一個真超額）。工具掃描每個葉節點與系統節點、依 LLR 排名、給每個節點排列校正 p，並對比未校正掃描會標幾個 vs FWER 控制的 TreeScan 存活幾個。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：樹狀掃描統計量

文件與套件： TreeScan

這是可直接在可下載的 tscan_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, leaf, exposed）。

SAS — 以 PROC SQL 彙總計數

/* Prepare the TreeScan case/total count file per leaf; scan runs in TreeScan. */
proc import datafile="tscan_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
proc sql;
    create table counts as
    select leaf, sum(exposed) as cases, count(*) as total
    from d group by leaf;
quit;
proc print data=counts; run;
/* Then load counts (+ a tree file) into TreeScan and run the Bernoulli model. */

PROC SQL 產生各葉節點的暴露病例數與總數；實際的樹狀掃描在 TreeScan 以 Bernoulli 模型執行。

R — 彙總並輸出計數檔

# Aggregate to per-leaf counts and write the TreeScan input file
d <- read.csv("tscan_sample.csv")
counts <- aggregate(cbind(cases = exposed, total = 1) ~ leaf, data = d, FUN = sum)
print(counts)
write.table(counts[, c("leaf", "cases", "total")],
            "treescan_counts.cas", row.names = FALSE,
            col.names = FALSE, quote = FALSE)
# Then run TreeScan (Bernoulli model) on this count file plus the tree file.

aggregate() 建立各葉節點的暴露病例數與總數並輸出 .cas 計數檔；掃描統計量本身於 TreeScan 計算。

Stata — 以 collapse 彙總

* Same per-leaf aggregation; the scan runs in TreeScan (Bernoulli model)
import delimited "tscan_sample.csv", clear case(preserve)
gen total = 1
collapse (sum) cases=exposed (sum) total, by(leaf)
list
export delimited leaf cases total using "treescan_counts.cas", ///
    novarnames delimiter(space) replace

collapse 彙總各葉節點的暴露病例數與總數並輸出計數檔；再由 TreeScan 執行樹狀掃描。

這個 TreeScan 可不可信？五道體檢

TreeScan 控制多重比較，但建立在多半屬於設計判斷的條件上（藍）：有意義的結果樹、有效的排列虛無（暴露可交換、無未建模混淆）。可以檢的是：各節點基準大致為常數、被標出的節點有足夠事件、排列 p 真的過了校正門檻。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：核心是掃描統計、不是 ML 估計器，前沿在自身對照樹-時序掃描

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。因果機器學習瞄準個體化／條件效果（CATE），用 meta-learners 把彈性 ML 放進輔助模型。TreeScan 性質不同：它是控制多重比較的訊號篩檢、不是效果估計器。這裡的前沿是更好的虛無與自身對照掃描，加上用 ML 來分流訊號，不是 CATE。出處：Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024；Kulldorff 等 2003；Maro 等 2014。

TreeScan 的引擎是「概似比掃描＋排列 p」，沒有讓 ML 發揮的輔助模型。把黑盒掛到掃描統計上，並不能處理它真正的限制（樹是否有效、虛無是否有效、殘餘混淆）。這裡交代全貌，以及這個方法指向的真正前沿。

① 為什麼核心沒有 ML 版本

效度來自排列虛無與最大統計量校正，不是來自彈性學習器。ML 無法把錯的樹變對、把被混淆的虛無變有效；那只是裝飾、不是方法。

② 真正的前沿：自身對照的樹-時序掃描

這裡的 Bernoulli 掃描假設各節點基準為常數（C2/C4）。領域的主要進展是條件型、自身對照的樹-時序掃描（每個人當自己的對照、在危險窗上掃），把那個假設拿掉，就是 SCCS 與 PSSA 背後的自身對照想法，擴大到一棵樹上。（Kulldorff 等；Maro 等 2014, FDA Sentinel。）

③ 謹慎推測，明確標示

推測：ML 可能在 TreeScan 的周邊幫上忙，例如學一個彈性的基準／傾向來分層排列，或用分類器分流「哪些被標出的節點值得做控混淆的追蹤」。這些是合理的研究方向、不是既定方法的一部分，本工具未實作。

加權累積暴露：不是「現在有沒有用藥」，而是把最近的劑量加權加總

一個藥物對風險的作用，往往既不取決於你現在有沒有在用，也不取決於你的總累積劑量，而是取決於最近劑量的加權加總，其中越久以前的劑量算得越輕。WCE 直接從資料估出這條權重函數 w(距離用藥的時間)，而不是用猜的。兩個常見的未校正選擇，其實只是「把權重設錯」的特例：只看當下用藥等於說只有此刻重要（權重是 0 處的尖峰）、等權總劑量等於說過去每一劑都一樣重（一條平的權重）。當真相在中間，最近的劑量最重要、效果隨時間衰減，這兩種未校正模型都把過去的時間權重設錯、把效果估偏；WCE 則把正確的形狀抓回來（Sylvestre & Abrahamowicz 2009）。

權重函數：最近的劑量權重最高，效果隨「距離用藥的時間」衰減

看專有名詞解釋

加權累積暴露（WCE）weighted cumulative exposure

WCE 不用一個「有沒有暴露」的標籤，而是把你最近整段用藥史壓成一個數字：把你過去用過的每一劑，各自乘上一個「看多久以前」決定的權重，再加起來。剛用的劑量貢獻完整權重；很多月前的劑量貢獻就少很多（甚至為 0）。這個加權加總才是放進風險模型的東西，所以方法能抓到「最近的用藥比很久以前的用藥更重要」，而不是假裝所有用藥都一樣。

權重函數 weight function w(τ)

權重函數是一條曲線，告訴你「τ 個月前用的那一劑，現在還貢獻多少風險」。WCE 不事先把這條曲線定死，而是用幾個平滑的小積木函數（樣條）從資料估出它的形狀，所以曲線可以是衰減、可以是延遲達峰、或任何資料支持的樣子。讀這條曲線就讀出了藥的時間歷程：例如「風險主要由最近幾個月的用藥驅動」。

時變暴露 vs 兩個未校正做法 time-varying exposure vs the two naive choices

用藥是時變的：會時開時停、時增時減。兩個常見的捷徑都處理得不好。只看當下用藥＝共變項是「這個月有沒有在用藥」，丟掉所有累積、假設一停藥那一刻劑量就立刻不重要。等權總劑量＝把最近所有劑量等權加起來，假設一年前的劑量和昨天的一樣重要。這兩個都只是「把 WCE 的權重硬設成錯的形狀」；若真實效果會隨時間衰減，兩者都偏。

時間窗 L exposure window L

時間窗 L 是「一劑藥往回算最多還能算幾個月」，你得在配適前先選它（這裡是 24 個月）。太短，會把仍有作用的較早劑量切掉、估偏；太長，會多加一段沒用又吵的尾巴。一個好檢查：估出的權重曲線應在窗尾衰減到接近 0；若還沒，代表窗太短（見 ④ C2）。

互動：改變「效果有多偏向最近」，看未校正模型歪掉、WCE 卻穩住

拉動滑桿改變真實效果有多集中在最近的劑量（衰減越快＝只有最近幾個月重要）。一個持續用藥者的真實風險比始終固定在 2.72。當你改變形狀時，未校正的只看當下用藥模型會低估（它看不到累積）、未校正的等權總劑量模型會高估或低估（形狀錯），而 WCE 不論形狀都貼在真值上，因為它是把權重曲線估出來，而不是假設它。

效果集中度（衰減尺度，月）：8.0 越小＝效果集中在非常近的劑量（陡衰減）；越大＝分散到更多月份。真值（HR 2.72）不變，只有時間形狀變。WCE 跟得上；未校正模型跟不上。

WCE（HR）

–

還原真值

未校正：只看當下（HR）

–

低估

未校正：等權總劑量（HR）

–

形狀錯

真值 HR

2.72

持續用藥者

資料分析：估出權重曲線，並把效果和未校正模型比一比

載入內建世代（每人逐月的用藥史、以及事件或設限的月份）。工具會估出權重曲線 w(距離用藥的時間) 與整體效果（持續用藥者的風險比），並列出未校正的「只看當下」與「等權總劑量」模型作對比。

或上傳 CSV 尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：加權累積暴露

出處 — R 使用 CRAN 的 WCE 套件，呼叫 WCE(analysis="Cox", nknots, cutoff, id/event/start/stop/expos) 與 plot(fit)，寫法同 WCE 套件官方 vignette／參考手冊（Sylvestre & Abrahamowicz）；SAS PROC PHREG 的 (start,stop) 與 Stata stcox, tvc() 為對應的時變 Cox 近似寫法。

文件與套件： R WCE

這是可直接在可下載的 wce_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：id、start、stop、event、dose）。

SAS — PROC PHREG (start,stop)

/* read counting-process long form */
proc import datafile="wce_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;

/* time-dependent Cox: current dose as the simpler WCE proxy */
proc phreg data=d;
    model (start, stop)*event(0) = dose / risklimits;
run;

(start,stop) 語法處理計數過程形式下隨時間變動的劑量。

R — WCE::WCE 與權重圖

# read data and estimate the weight function
library(WCE)
d <- read.csv("wce_sample.csv")
fit <- WCE(d, analysis = "Cox", nknots = 1, cutoff = 90,
           id = "id", event = "event",
           start = "start", stop = "stop",
           expos = "dose")
print(fit)
# plot the estimated weight function
plot(fit, xlab = "Time since exposure", ylab = "Weight")

WCE 估計過去劑量隨時間的權重；圖示呈現該曲線。

Stata — stcox 配 tvc

* read counting-process data and declare survival
import delimited "wce_sample.csv", clear case(preserve)
stset stop, failure(event) id(id) time0(start)

* Cox with time-varying dose effect
stcox, tvc(dose) texp(_t)

tvc() 選項讓劑量效果隨追蹤時間變動。

這個 WCE 可不可信？五道體檢

WCE 彈性地估出權重曲線，但它建立在：暴露史量得準、時間窗夠長、風險模型形式正確，以及最關鍵、不可檢驗的，沒有時變的適應症混淆。可以檢的是：曲線在窗內衰減、事件夠多。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：WCE 本身就是彈性函數估計，前沿在處理時變混淆

因果機器學習一次看懂：從平均效果（ATE）到個體化效果（CATE）

超越單一平均效果。因果機器學習瞄準個體化／條件效果（CATE），用 meta-learners 把彈性 ML 放進輔助模型。WCE 本身就是彈性函數估計，它用樣條從資料學出權重曲線的形狀。這裡真正的前沿不是 CATE 黑盒，而是把 WCE 和處理時變混淆的方法（邊際結構 Cox／g-methods）結合。出處：Sylvestre & Abrahamowicz 2009；Hernán & Robins；Feuerriegel 等, Nature Medicine 2024。

WCE 的整個重點已經是「讓資料決定形狀」，樣條權重曲線就是那個彈性、學出來的部分。所以沒有另一個「再加 ML」的示範可掛。這裡完整交代全貌，以及這個方法指向的真正前沿。

① 彈性已經內建

權重曲線用樣條估計、可加正則化／懲罰，這就是方法的彈性學習核心。你可以換基底（B-樣條、懲罰樣條）或用交叉驗證選平滑度，但那是在調 WCE，不是加另一層 ML。

② 真正的前沿：時變混淆

WCE 最大的威脅是「用藥的增減被會惡化的病情驅動，而病情又驅動結果」（C4）。真正的進展是把加權暴露的想法與邊際結構 Cox 模型／g-methods 結合，讓 ML 去估時變的權重／傾向，就是本工具箱其他地方的自身對照與 g-method 想法。

③ 實作附註

已發表的 WCE 用 Cox 部分概似＋B-樣條（Sylvestre & Abrahamowicz 2009；R 的 WCE 套件）。本工具用「與 Cox 等價的合併邏輯斯風險＋平滑基底」作為瀏覽器可行的教學重建；識別想法與權重曲線的還原是一樣的。

可轉移性：把效果從「量到的地方」搬到「要用的地方」

你在一個研究（例如試驗）裡估到了治療效果，但你要用在一個長得不一樣的目標族群。如果效果會被某個特徵 X 修飾（對某些人比較有效）、而 X 在目標族群的分布不同，那研究的效果對目標來說就是錯的數字。可轉移性把研究「重新加權／標準化」成目標的效果修飾子組成。

同一個治療、兩個族群，效果要搬得動，得先校正「誰不一樣」

研究（藍）在效果修飾子 X 上偏一邊；目標（橘）在另一邊。因為效果會隨 X 變大，研究的平均效果 ≠ 目標的。合成教學資料。

可轉移性 vs 可推廣性

可推廣性（generalizability）＝目標是研究族群的子集（往內縮放）。可轉移性（transportability）＝目標（部分）在研究之外，不同族群、國家或年代。兩者引擎相同：把效果修飾子的差異建模，再標準化或加權。（Adamson 等 2026 ISPE 框架；Inoue & Hsu 2024；Bareinboim & Pearl。）

看專有名詞解釋

效果修飾子 effect modifier

一個會改變「治療效果大小」的變數，例如藥對年輕病人比對年長病人更有效。它和干擾因子（會讓效果偏掉）不同，也和「只改變結果水準」的變數不同。只有當效果修飾子在目標與研究的分布不同時，才需要可轉移性。

選樣反勝算加權 inverse odds of selection weighting (IOSW)

用每個研究受試者「在共變項之下，屬於目標 vs 屬於研究」的勝算當權重。這讓重新加權後的研究樣本長得像目標的共變項組成，平均效果就變成目標的。孿生做法是標準化：配出效果曲面，再對目標的共變項取平均。

互動：拉動目標的效果修飾子平均，看研究效果歪掉、轉移把它救回

研究族群在效果修飾子 X 上固定在某個平均。拖動目標的平均。研究效果（未校正）不動，它根本不知道目標，而標準化與選樣反勝算加權會跟著目標的真實效果跑。兩族群差越多，未校正的誤差越大（加權也越吃力）。

目標在效果修飾子 X 的平均：0.5

目標真值

–

我們要的答案

研究效果（未校正）

–

忽略目標

標準化

–

救回目標

選樣反勝算加權

–

救回目標

資料分析：把研究效果搬到目標

載入內建範例（一個隨機研究＋一個只有共變項的目標），工具用三種方式估目標效果：研究自己的效果（未校正）、標準化（g-formula）、選樣反勝算加權。

尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：試驗效應的可轉移性

文件與套件： Westreich et al 2017

這是可直接在可下載的 transport_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, S, x1, x2, A, Y）。

SAS — 在 S=1 配適、對 S=0 預測

/* Fit outcome model in trial (S=1), predict on target (S=0) under A=1 and A=0 */
proc import datafile="transport_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
data t0 t1; set d; if S=0;
    Y=.; A=1; output t1; A=0; output t0;
run;
data fitdat; set d; if S=1; ax1 = A*x1; run;
proc reg data=fitdat outest=b noprint;
    model Y = A x1 x2 ax1;
run;
data sc; set t1 t0; ax1=A*x1; run;
proc score data=sc score=b out=pred type=parms; var A x1 x2 ax1; run;
proc means data=pred mean; class A; var model1; run;
/* transported ATE = mean(pred|A=1) - mean(pred|A=0) over S=0 rows */

含 A*x1 交互作用的結果模型在試驗資料配適，對目標列在兩種處理下計分；其平均差即轉移後的 ATE。

R — lm 與 predict 標準化

# Fit outcome model in the trial, average predicted contrast over the target
d <- read.csv("transport_sample.csv")
fit <- lm(Y ~ A*x1 + x2, data = subset(d, S == 1))
tgt <- subset(d, S == 0)
p1 <- predict(fit, transform(tgt, A = 1))
p0 <- predict(fit, transform(tgt, A = 0))
ate <- mean(p1 - p0)
print(ate)

lm() 在試驗受試者上配適結果模型；對目標共變項在 A=1 與 A=0 下預測並取差值平均，即轉移後的 ATE。

Stata — regress 與 margins

* Fit on the trial (S==1), then margins over the target (S==0) sample
import delimited "transport_sample.csv", clear case(preserve)
regress Y i.A##c.x1 c.x2 if S==1
margins, dydx(A) subpop(if S==0)

regress 在試驗上配適交互作用模型；margins, dydx(A) 搭配 subpop(S==0) 將 A 的效應標準化至目標分布。

這個轉移可不可信？五道體檢

可轉移性建立在大多無法用資料檢驗的假設上（藍卡）。最關鍵的：沒有未測量、且在兩族群分布不同的效果修飾子。可以檢的是：正性（目標落在研究的共變項支持內）、以及兩族群差多遠。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：彈性模型，以及「搬動預測模型」

因果機器學習能把兩個轉移步驟都磨利；另外還有一整條平行文獻在討論把預測模型（不只效果）跨機構搬動。

① 彈性輔助模型、雙重穩健轉移

把選樣的 logistic 模型與結果的線性模型換成梯度提升／Super Learner，放進雙重穩健的轉移估計式，這樣只要選樣或結果模型其一對，轉移就有效，也能抓到非線性的效果修飾。

② 跨機構搬動預測模型

在 A 醫院訓練的風險模型，到 B 醫院常常變差（病人組成、編碼、儀器不同）。模型可轉移性研究模型何時／如何撐得住，並用可解釋 AI 診斷偏移，例如跨機構的急性腎損傷預測（Song 等 2020, Nat Commun）與青少年自殺預測（Zang 等 2024）。這是搬動預測模型，與搬動效果是表親。

③ 機器學習救不了什麼

彈性模型磨利的是估計、絕不是識別。轉移仍然需要：兩族群間有差異的效果修飾子全部都測得到，而且在這些修飾子上有重疊（共同支持），沒有學習器能對「你沒記到的修飾子」重新加權，而且在目標族群沒有可比單位的地方，所有模型都會危險地外推。先診斷重疊；從不重疊的族群硬轉出一個有信心的數字，比承認「這個試驗搆不到他們」更糟。

量化偏誤分析（QBA）：未測混淆要多強，才能推翻你的結果？

本工具箱裡每一個觀察性設計，都靠一些自己無法檢驗的假設，最重要的是沒有未測混淆，還有沒有選擇偏誤、沒有測量誤差。量化偏誤分析（QBA）不檢驗這些假設，而是把「需要多強的偏誤才會改變你的結論」量化出來。它是一整個方法家族，從一條偏誤公式、到一個摘要數字、到完整的機率式模擬，不管哪個設計算出來的效果，都能擺在它旁邊一起報。

QBA 是一個家族，E-value 只是其中一員

所有 QBA 都問同一件事：在一個合理大小的偏誤下，真實效果會落在哪裡？差別只在你要指定多少。這個方法讓你在 ② 動手試最常見的兩種決定型做法、在 ③ 用自己的結果算、並在 ⑤ 指向更完整的機率式 QBA。

① 決定型偏誤公式（陣列法，array approach）

你假設一個混淆，它在各暴露組的盛行率、與結果的關聯，一條公式就回傳校正偏誤後的估計。完全透明；輸入就是你的假設（Schneeweiss 2006）。在 ② 試試。

② 單一摘要數字（E-value）

不假設特定混淆，反過來問：任何混淆要多強（兩端都要）才能把結果解釋掉？那個最小強度就是 E-value ＝ RR ＋ √(RR×(RR−1))（VanderWeele & Ding 2017）。方便快速報告；在 ② 計算。

③ 機率式 QBA（蒙地卡羅）

給偏誤參數分布而不是單一值，再模擬出「校正偏誤後的估計＋帶不確定性的區間」。工具如 R 的 episensr，見 ⑤ 與參考文獻。

E-value 要多大才算夠？拿它跟真實世界的混淆比

E-value 要放在「你的領域裡合理的混淆有多強」以及「你已經量到的混淆有多強」旁邊才有意義。經驗法則：拿它和你最強的已測共變項的關聯比，若一個未測混淆得比你實際看過的任何東西都更強，結果才算穩。

小效果（RR ≈ 1.2–1.5） → E-value ≈ 1.7–2.4。在多數臨床／藥物流行病學情境，兩端各約 1.5 的殘留混淆很常見（如 BMI、衰弱、抽菸 ↔ 心血管病）。這種大小的效果很脆弱，普通的混淆就足以把它解釋掉。
中等效果（RR ≈ 2） → E-value ≈ 3.4。此時混淆得在兩端都強到約「抽菸 ↔ 心血管病」的程度，對一個你忘了量的東西並不常見。相當穩。
大效果（RR ≈ 5） → E-value ≈ 9.9。需要兩端都強到「抽菸 ↔ 肺癌」（RR ≈ 10）的未測混淆。非常難被推翻。

一個常用的工作基準（Huang 等 2022，Ann Intern Med，報出的 E-value 約 1.4–1.7）：若你領域裡合理的未測混淆強度大約落在 1.5，那麼 E-value 沒有明顯高過 ~1.5 的結果，基本上等於沒有防護。也務必一併報「信賴區間端點」的 E-value，而不只是點估計，因為那才是決定結果還能不能維持統計顯著的門檻。

看專有名詞解釋

量化偏誤分析 quantitative bias analysis (QBA)

一個總稱，指「量化估計系統性誤差（混淆、選樣、錯分類）對關聯的方向、大小與不確定性」的方法，從簡單／決定型偏誤公式、到 E-value 這類摘要量、到機率式（蒙地卡羅）偏誤分析（Lash, Fox & Fink 2009）。

E-value E-value

由 VanderWeele & Ding（2017）提出：在風險比尺度上，一個未測混淆（在已測共變項之外）必須同時和暴露、結果關聯到的最小強度，才足以把觀察到的關聯完全解釋掉。源自 Ding–VanderWeele 偏誤因子 B ＝ (RR_EU·RR_UD)／(RR_EU＋RR_UD−1)。

② 互動：兩種 QBA：陣列法（array approach）與 E-value

兩個互補的「未測混淆」量化偏誤分析。A：陣列法（array approach）：假設一個混淆（它的盛行率與對結果的關聯），讀出校正偏誤後的效果。B：E-value：報出「任何混淆要多強才能把結果解釋掉」。兩個都可以拉滑桿；都是決定型偏誤公式，都不需要原始資料。

A · 陣列法（array approach）：假設一個未測混淆，看校正後的效果

經典的決定型 QBA（Schneeweiss 2006），採用他《Sensitivity Analysis for Confounding》Excel 的同一套記號：把表觀（觀察）RR（ARR），假設一個二元未測混淆，給它在暴露組的盛行率 PC1、未暴露組的盛行率 PC0、以及與結果的相對風險 RRCD，就能讀出校正後的 RR。拉動滑桿，看效果怎麼移動。

表觀／觀察 RR（ARR） 2.00 暴露組的混淆盛行率 PC1 0.50 未暴露組的混淆盛行率 PC0 0.20 混淆↔結果的相對風險 RRCD 2.5

曲面是「在固定 ARR 與 P_C0（滑桿值）下，每一組 P_C1 與 RR_CD 對應的校正後 RR」，與 Schneeweiss array Excel 同一個視圖；圓點是你目前的滑桿位置。可拖曳旋轉。

偏誤因子 BF ＝ (1 ＋ PC1(RRCD−1)) ∕ (1 ＋ PC0(RRCD−1))；校正後 RR ＝ ARR ∕ BF，與 Schneeweiss array-approach Excel（「Array」分頁）同一條公式。混淆只有在「兩組盛行率不同（PC1 ≠ PC0）」且「與結果有關（RRCD > 1）」時才會造成偏誤。

B · E-value：混淆要多強才推翻得了？

結果（效果量）類型點估計值信賴區間靠近虛無值的那端

試試看：一個假想的未測混淆

混淆 ↔ 暴露（RR_EU） 2.0 混淆 ↔ 結果（RR_UD） 2.0

E-value ＝ RR ＋ √(RR×(RR−1))；偏誤因子 B ＝ (RR_EU·RR_UD)／(RR_EU＋RR_UD−1)。VanderWeele & Ding（2017），Ann Intern Med。

③ 從你自己的結果算出來

E-value 不需要原始資料，只要你報告的效果與信賴區間就能算，把「點估計的 E-value」和「CI 端點的 E-value」都報出來。

程式（SAS · R · Stata）：E 值敏感度分析

出處 — R 使用 EValue 套件的 evalues.RR(est, lo, hi)，呼叫方式同 EValue 官方手冊／vignette（CRAN: package=EValue）。

文件與套件： EValue

這是可直接在可下載的 evalue_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：outcome, rr, lo, hi）。

SAS — 封閉式 E 值公式

/* E-value formula: E = RR + sqrt(RR*(RR-1)); use 1/RR if RR<1 */
proc import datafile="evalue_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
data d; set d;
    rr_p = rr; if rr_p < 1 then rr_p = 1/rr_p;
    e_point = rr_p + sqrt(rr_p*(rr_p-1));
    b = lo; if lo < 1 and hi < 1 then b = hi;  /* CI limit nearest 1 */
    if b > 1 then e_ci = b + sqrt(b*(b-1));
    else if b < 1 then e_ci = (1/b) + sqrt((1/b)*((1/b)-1));
    else e_ci = 1;
run;
proc print data=d; var outcome rr e_point e_ci; run;

用一個資料步驟，對點估計值和最接近虛無值的信賴區間端點套用封閉式 E-value 公式。

R — EValue::evalues.RR

# E-value for each outcome's RR and its confidence interval
library(EValue)
d <- read.csv("evalue_sample.csv")
for (i in seq_len(nrow(d))) {
    cat(as.character(d$outcome[i]), "\n")
    print(evalues.RR(est = d$rr[i], lo = d$lo[i], hi = d$hi[i]))
}

evalues.RR() 逐一處理每個結果，回傳點估計值與最接近虛無值那端信賴區間的 E-value。

Stata — 以 generate 計算封閉式

* Same closed-form E-value computed with generate
import delimited "evalue_sample.csv", clear case(preserve)
gen rr_p = cond(rr < 1, 1/rr, rr)
gen e_point = rr_p + sqrt(rr_p*(rr_p-1))
gen b = cond(lo < 1 & hi < 1, hi, lo)
gen e_ci = cond(b > 1, b + sqrt(b*(b-1)), ///
            cond(b < 1, (1/b) + sqrt((1/b)*((1/b)-1)), 1))
list outcome rr e_point e_ci

用 generate 對估計值和最接近 1 的信賴區間端點套用同一條 VanderWeele & Ding 公式。

④ QBA 管得到、管不到什麼

QBA 對「你問的那個窄問題」給出明確答案，但也只有那個問題。靠任何偏誤分析之前，先看清這些界線。

是下限，不是「沒問題」的證明

QBA 顯示結果存活，代表你建模的那種偏誤要很強才翻得動，但它不表示那種偏誤不存在。如果有一個眾所周知的強混淆沒被測到，再漂亮的數字也安慰不了人。

只涵蓋你建模的那種偏誤

每個 QBA 只針對一種偏誤，未測混淆（E-value、陣列法）、或錯分類、或選樣。針對混淆的 QBA 對測量誤差、選擇偏誤、缺失資料、或壞掉的設計（不死時間、對撞分層）一概不管，那些要各自做。

偏誤參數要你自己給

決定型 QBA（陣列法）需要混淆的盛行率與強度；機率式 QBA 需要它們的分布；E-value 則用「報出所需強度」繞開這件事。不管哪種，輸入都是假設，要在合理範圍內變動（⑥ 分頁），別只猜一個值。

⑤ 不只 E-value：更完整的偏誤分析

E-value 是最快的敏感度分析，不是唯一的。賭注大時，再搭配更豐富、常是計算式的偏誤分析。

量化偏誤分析（QBA）

不用單一摘要數字，而是替混淆的盛行率與關聯指定合理的分布，再用蒙地卡羅傳遞到「校正偏誤後的估計＋區間」。工具：R 的 episensr；Lash、Fox & Fink《Applying Quantitative Bias Analysis》。

陰性對照與近端因果

一個（已知與暴露無因果的）陰性對照結果能偵測殘留混淆；近端因果還能部分校正它，是 E-value「假設式」之外、用資料驅動的互補。見本工具的 NC/PCI 方法。

其他敏感度框架

配對設計的 Rosenbaum bounds、array／偏誤公式法、臨界點分析，都是從不同角度問同一件事。E-value 最好報告；當單一數字太粗時，這些補上現實感。

⑥ 如果……？拿真實混淆來對照

E-value 要拿來和「你情境裡可能真的存在的混淆」比，才有意義。反事實問題很具體：有沒有一個真實、未測到的因子，能在兩端都達到這個強度？

如果有個已知的強混淆沒測到？

例如吸菸與許多暴露、結果的 RR ≈ 2–3。若你的 E-value 比這小、又沒校正吸菸，那結果是真的脆弱，E-value 把這件事攤開講，而不是讓你含糊帶過。

如果 E-value 很大？

E-value 若達到例如 6，代表只有「強過幾乎所有已知風險因子」的混淆才翻得動，這是強（非絕對）的安心，前提是你真的已測掉明顯的混淆，只剩罕見候選。

它永遠不會告訴你的事

E-value 量的是「所需強度」，永遠不是「是否存在」。兩個 E-value 相同的研究，可信度可能天差地遠，取決於各自把真實混淆量得多徹底。永遠要把這個數字配上「實質上還可能漏了什麼」的論證。

外部對照：單臂研究借一個對照組

有時你只能做單臂研究，每個病人都接受新治療、沒有同期對照（在罕病與腫瘤很常見，因為很難不給治療）。要估效果，你借一個外部對照：來自歷史試驗、登錄或真實世界資料的未治療病人。風險是這些外部對照和你的試驗病人不一樣（病情較重、更早的年代、編碼不同），所以直接比較會被混淆。你用標準化或傾向加權校正已測的差異，讓兩組可比。

一個治療臂＋借來的對照臂，把「誰不一樣」平衡掉之後，比較才站得住

單臂試驗（青）在某個共變項平均；外部對照（琥珀）較低（如病情較重）。因為共變項會影響結果，未校正前兩臂的差 ≠ 治療效果。合成教學資料。

外部對照的定位（與法規框架）

外部／歷史對照在 ICH E10 被承認但也被警告：只有在治療效果很大、疾病自然史可預測時才可接受，因為很難排除不可比性與時代效應。現代做法用混合對照（少量同期對照＋借來的外部）與貝氏動態借用（power prior、commensurate prior），當外部資料不一致時降權。與可轉移性是近親，這裡借的是一個對照臂，而非把效果搬到新族群。

看專有名詞解釋

外部／歷史對照 external / historical control

一個沒有來自同一個隨機研究的未治療對照組，取自更早的試驗、登錄或常規照護資料庫。它救了單臂設計，但用「同期隨機化的保護」換來「可比性與結果隨時間穩定」的假設。

選樣反機率加權 inverse probability of selection weighting (IPSW)

用共變項建「屬於試驗 vs 外部」的模型，再用「長得像試驗病人的勝算」加權外部對照。重新加權後的外部臂就和試驗的共變項組成相符，對比估的就是治療效果。孿生做法是標準化：把未治療的結果建模，再預測到試驗病人的共變項上。

互動：拉動外部對照「有多不一樣」，看未校正比較崩掉、校正把它救回

單臂試驗固定在某個共變項平均。拖動外部對照的平均。兩臂相同時，未校正比較沒問題；拉開後，未校正效果就離真值越來越遠，而標準化與 IPSW 仍守在真實效果上，直到兩臂幾乎不重疊，這時每個方法都吃力。

外部對照在共變項 X 的平均：-0.5

真實效果

–

我們要的答案

未校正（兩臂直接差）

–

被不平衡混淆

標準化

–

救回真值

選樣反機率加權

–

救回真值

資料分析：對外部對照臂估效果

載入內建範例（一個單臂的治療試驗＋一個外部的未治療對照池），工具用三種方式估治療效果：兩臂直接差（未校正）、標準化（g-formula）、選樣反機率加權。

尚未載入資料

程式（SAS · R · Stata）：外部／混合對照分析

文件與套件： psborrow (CRAN)

這是可直接在可下載的 extctrl_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, treated, external, x, y）。

SAS — 合併且校正共變項的模型

/* read the sample file */
proc import datafile="extctrl_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* pool concurrent + external controls; adjust for x and external source */
proc glm data=d;
    model y = treated external x / solution clparm;
run;
quit;

PROC GLM 給出頻率學派的合併治療效果；external 指標吸收來源差異。

R — lm() 合併，並說明動態借用

# read the sample file
d <- read.csv("extctrl_sample.csv")
# frequentist pooled estimate: treated effect adjusting for source + x
m <- lm(y ~ treated + external + x, data = d)
print(summary(m))
print(confint(m, "treated"))
# dynamic borrowing (power prior / commensurate prior) is done with psborrow:
# install.packages("psborrow"); library(psborrow)  # Bayesian borrowing

lm() 為簡單合併估計；psborrow 實作對外部臂的 power-prior／commensurate-prior 借用。

Stata — regress 合併模型

* read the sample file
import delimited "extctrl_sample.csv", clear case(preserve)
* pooled covariate-adjusted treatment effect
regress y treated external x
* 90% CI for the treated coefficient
regress y treated external x, level(90)

regress 重現合併的頻率學派估計；貝氏借用交由 R psborrow 處理。

這個外部對照可不可信？五道體檢

外部對照分析建立在大多無法用資料檢驗的假設上（藍卡）：扣掉已測共變項後可比、無時代／來源漂移、結果定義一致。可以檢的是：正性（試驗落在外部對照的共變項支持內）、以及兩臂差多遠。綠燈沒問題、黃燈要留意、紅燈有狀況、藍燈需領域判斷。

載入中…

用 AI 強化：彈性平衡與動態借用

最大的風險是殘餘不平衡與時代漂移。機器學習與貝氏借用都想做到「外部資料只用到可信的程度」。

① 彈性、雙重穩健的平衡

把選樣的 logistic 模型與結果的線性模型換成梯度提升／Super Learner，放進雙重穩健估計式（TMLE／AIPW），只要其一對效果就有效，也能抓到兩臂間的非線性差異。高維傾向分數能從豐富的登錄資料榨出更多可比性。

② 貝氏動態借用

與其完全相信外部臂，power prior 與 commensurate prior 會從「外部資料與同期對照有多一致」學出要借多少，一致就多借、不一致就少借。這正是現代混合對照法（Schmidli 等 2014；psborrow2／RBesT），直接回應 ICH E10 對時代效應的擔憂。

③ 彈性平衡與借用仍救不了什麼

兩種工具都只作用在有測到、且可比的東西上。它們都修不了：兩個年代間未測到的預後差異（歷史對照的經典陷阱）、改變過的結果定義或評估時程、或標準照護骨幹已經不同的治療。動態借用在來源不一致時還會借得更少，所以它是把區間放寬，而不是無中生有地製造確定性。ICH E10 仍然適用：外部對照在「效果大、疾病病程可預測」時最可信。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「工具變數 IV」

因果推論的核心是兩個反事實的對比：如果大家都接種 vs 如果大家都不接種，結果會差多少？同一個人不可能同時看到兩個世界，所以要靠設計讓「接種與不接種的人可比」。IV 並不讓全體可比，而是借一個近似隨機的推力，把效果讀在被這個推力推動的人身上。

IV 的因果結構圖（DAG），工具像一條乾淨的側門

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

把它想成「誰造成誰」的地圖。每個圓圈是一個變數（治療 A、結果 Y、混淆 U、共變項…）；每個箭頭是一個直接的因果方向，A→Y 讀作「A 影響 Y」。看圖三步：(1) 從治療指到結果的箭頭，就是你想估的效果；(2) 任何不經過治療、卻同時連到治療與結果的路徑（後門 back door，通常就是混淆 U）會汙染估計；(3) 一個好的設計，本質就是想辦法把這些後門擋住，校正、配對、借工具、或自身對照。圖中紅色箭頭＝偏誤來源，青色箭頭＝你要的效果。

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

SWIG 是把 DAG「動一刀」之後的反事實圖。它把治療節點切成兩半 A∣a：左半是真實世界觀察到的治療；右邊那個小 a，是「假如我們介入、把治療設成的值」。一旦這樣設定，下游所有結果就變成反事實 Yᵃ，「如果治療被設成 a，會發生的結果」。它的好處：把可交換性畫了出來，只要把該校正的校正掉，被設定的治療就和反事實獨立（A ⫫ Yᵃ），這時資料裡的關聯才等於因果效果。一句話：DAG 告訴你「世界長怎樣」；SWIG 告訴你「假想動手介入後，效果該怎麼讀」。

① 反事實與估計目標

效果＝Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰。IV 只在順從者（被推力推了才接種、沒推就不接種的人）身上辨識它，這是局部平均處置效果（LATE），不是全體的效果。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

這裡不假設治療本身可交換；而是假設工具無混淆、且只透過治療影響結果（排除限制）。正性：工具確實單方向移動治療（相關性＋單調性）。一致性：治療定義明確。

③ 可交換性從哪借來

來自隨機分派的推力（如隨機寄出的提醒）。因為推力近似隨機、又滿足排除限制，「推力→結果」除以「推力→治療」就是順從者的效果。

④ 對應《What If》

見第 16 章（工具變數估計）。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書：hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「斷點回歸 RDD」

我們要的是Yᵃ⁼¹（有資格）vs Yᵃ⁼⁰（沒資格）的對比，但資格由一條尖銳規則（年齡 ≥ 65）決定。剛好在斷點，差一點點沒過的人，幾乎就是差一點點過了的人的替身：像一個小型隨機實驗。

RDD 的因果結構圖（DAG），跳階只能來自 A

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

效果＝斷點處的 Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰（局部效果）。Sharp 給斷點處所有人的資格效果；Fuzzy 給斷點處順從者的效果（把門檻當工具）。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

可交換性：局部隨機化／連續性，斷點上下兩側其他條件幾乎相同。正性：切點兩側都有人。一致性：政策是明確的介入。

③ 可交換性從哪借來

來自門檻的任意性：沒人能精準控制自己剛好落在 65 歲的哪一側，所以在很窄的窗內，跨過門檻近似隨機。

④ 對應《What If》

RDD 是一種自然實驗，可參照「混淆」與「隨機試驗」相關章節。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「差異中的差異 DiD」

對受處置組，我們要的是Yᵃ⁼¹（有政策）vs 他們自己的Yᵃ⁼⁰（政策從沒發生）。第二個看不到，於是借對照組的變化來頂替「受處置組沒政策本來會有的變化」。

受處置組那個看不到的反事實

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：政策節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

受處置者的效果（ATT）：受處置組實際的前後變化，減掉他們「沒政策本來會有的變化」。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

可交換性以平行趨勢呈現：沒政策時兩組會一起變一樣多。正性：兩組前後期都有。一致性：政策在已知時點、定義明確。

③ 可交換性從哪借來

來自對照組的趨勢。把固定的組間差與共同時間趨勢差掉，剩下的就是政策效果，前提是趨勢真的平行（用 event-study 看前期趨勢）。

④ 對應《What If》

控制組前後比較；與「混淆」「時變治療」相關。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「事前事件率比 PERR」

我們想知道處置組的Yᵃ⁼¹ vs Yᵃ⁼⁰，但穩定的體質差異會混淆對比。PERR 的招式：在事前（未處置）期也算一次率比、再相除，讓時間不變、乘法型的混淆相消。

用比值的比值消掉穩定混淆

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：用藥節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

治療對事件率比的效果，扣掉時間不變的體質。PERR＝（事後率比）÷（事前率比）。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

只有當混淆時間不變、且乘法作用時，才達成可交換性（這樣才會相除消掉）。正性：兩組事前事後都有事件。一致性：處置期定義清楚。

③ 可交換性從哪借來

來自事前期本身：事前率比量到了穩定混淆，相除把它移掉。若混淆會隨時間變就失效（事前期捕捉不到事後的偏誤）。

④ 對應《What If》

混淆與比值型效應測度。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「中斷時間序列 ITS」

這裡的反事實Yᵃ⁼⁰是一條投影：把介入前的趨勢外推，當作「如果沒介入會怎樣」。效果就是實際走勢偏離這條投影的幅度。

反事實＝投影出的介入前趨勢

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：介入節點拆成 X∣x、結果變成反事實 Yˣ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

介入點的水準跳變與斜率改變：實際值減去外推的反事實趨勢。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

這裡的可交換性＝沒有同時發生的其他事件（唯一改變的只有這個介入）。正性：前後期數夠。一致性：介入時點尖銳、明確。

③ 可交換性從哪借來

來自族群自己的過去：介入前趨勢就是反事實。若同時還有別的事改變、或趨勢形狀抓錯（自相關、季節）就失效。

④ 對應《What If》

前後比較＋投影反事實；與時變治療相關。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「趨勢中的趨勢 TiT」

如果一個藥真的致病，那在「採用率漲得快」的層，結果也該漲得快。TiT 比較不同採用速度的層之間的結果趨勢，這套反事實邏輯能扛住部分未測混淆。

結果趨勢有沒有跟著暴露趨勢走？

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：暴露節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

暴露–結果的勝算比，從「快採用 vs 慢採用」層的結果上升陡度差異辨識。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

可交換性放寬成：沒有「跨層相關趨勢」的未測混淆。正性：暴露隨時間、跨層都有變化。一致性：暴露定義明確、結果罕見。

③ 可交換性從哪借來

來自採用率的日曆時間趨勢：混淆要偏到 TiT，得剛好其趨勢跨層跟著暴露趨勢走，比「無混淆」窄得多的要求。

④ 對應《What If》

混淆與以趨勢辨識。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「複製-設限-加權 CCW」

問題是關於持續策略：如果大家都「早起始」（Yᵍ¹）vs 都「晚起始」（Yᵍ⁰）會怎樣？治療是隨時間展開的，直接分組會招來不死時間偏誤。CCW 在時間零點把每個人複製到兩種策略、偏離就設限、再加權，就是 g-methods 的配方。

對齊時間零點的反事實策略

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A₁∣a、結果變成反事實 Yᵍ（整個策略 ḡ）

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

治療策略 Yᵍ 的對比（如早 vs 晚起始；持續 vs 停藥），全體的依計畫效果。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

序列（時變）可交換性：每個時點下一步治療無未測混淆，用反設限機率加權處理。正性：每個時點各策略都可能。一致性：策略定義明確＋明確時間零點。

③ 可交換性從哪借來

來自已測的時變共變項（IPCW，g-methods），加上時間零點對齊消掉不死時間。「早 vs 晚」時兩臂最終都治療，適應症混淆大幅相消。

④ 穩定化 vs 未穩定化權重

兩者在這裡給相同點估計（邊際分子在每月加權風險中相消），差別在變異。未穩定化（分子=1，W=1/未設限機率）：重建完整基線族群、對結果模型無限制，最適合 sustained 持續／停藥的加權 KM，但極端權重要截斷。穩定化（邊際分子）：平均≈1、區間較窄，但分子放的基線共變項必須回到結果模型→常被迫用有母數模型。所以本工具 sustained 用未穩定化、grace／早晚啟動用穩定化。

⑤ 對應《What If》

第三部：時變治療、邊際結構模型的 IP 加權、目標試驗模擬（穩定化 vs 未穩定化權重見第 12 章）。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「序列試驗 Seq」

如果能把「做不到的隨機試驗」做出來呢？在每個資格時點模擬一場目標試驗：當下啟動（Yᵃ⁼¹）vs 先不啟動（Yᵃ⁼⁰），把時鐘歸零、往前追蹤、再合併。這就是目標試驗模擬，並避開不死時間偏誤。

每個資格時點一場模擬試驗，再合併

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：啟動節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

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因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

點治療決定（當下治療 vs 不治療）的效果，跨資格時點各試驗合併。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

每場模擬試驗內的基線條件可交換性（用 IPTW 校正基線共變項）。正性：每個時點合格者可啟動也可不啟動。一致性：每場有明確時間零點，目標試驗模擬的核心。

③ 可交換性從哪借來

來自在每個資格時點明確模擬一場試驗並對齊時間零點。未校正的「曾 vs 從未」會偏，因為曾治療者得活到能治療，產生不死時間（immortal time）；序列試驗把它移除。

④ 對應《What If》

第 22 章（目標試驗模擬）＋第三部 g-methods。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「病例交叉與時間對照 CCTC」

不比不同的人，而是讓同一個人跟自己比：事件前的危險窗暴露（Yᵃ⁼¹）有沒有比更早的參考窗（Yᵃ⁼⁰）多？自己當對照，消掉所有不隨時間變的東西。CCTC 再扣掉暴露的日曆時間趨勢。

同一個人：危險窗 vs 參考窗

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：暴露節點拆成 X∣x、結果變成反事實 Yˣ

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因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

短暫暴露對急性事件率的效果，以個人內勝算比表示（時間趨勢用對照除掉）。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

個人內可交換性：同一人各窗除了暴露外可比（時間不變混淆相消）。正性：此人有些窗暴露、有些沒。一致性：暴露短暫、窗定義明確。

③ 可交換性從哪借來

來自自身對照（時間不變因子相消）＋一條只帶暴露時間趨勢的對照序列／未來 case，CCTC 把趨勢除掉，剩下因果部分。

④ 對應《What If》

自身對照、條件可交換性；混淆與選擇偏誤章。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「病例對照 CC」

一個有效的病例對照，其實是對「模擬目標試驗的世代」做有效率的抽樣。反事實對比（Yᵃ⁼¹ vs Yᵃ⁼⁰）存在於來源族群；我們只在病例與一組有代表性的對照量暴露，就能省力地還原勝算比。

病例對照的因果結構圖（DAG），依結果抽樣

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：暴露節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

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因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

暴露勝算比（結果罕見時 ≈ 風險比），作為世代／目標試驗效果的有效率估計。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

可交換性：已測混淆校正（無未測混淆）、對照取自來源族群。正性：兩組暴露都有變化。一致性：暴露與時間零點定義明確（新使用者、非盛行使用者）。

③ 可交換性從哪借來

來自設計良好的抽樣：對照代表產生病例的族群、兩組暴露量得一樣、混淆校正或配對，就是一個模擬目標試驗的世代，只是抽樣而已。

④ 對應《What If》

病例對照＝世代抽樣；選擇偏誤章＋第 22 章（目標試驗）。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「自身對照病例系列 SCCS」

只用發生過事件的人，每個人當自己的對照：事件比較容易落在他的暴露時段（Yᵃ⁼¹）還是非暴露時段（Yᵃ⁼⁰）？這是個人內的前後比，所有不隨時間變的因子（基因、體質、社經）都自動相消。

同一個人：暴露時段 vs 非暴露時段

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：暴露時段節點拆成 X∣x、結果變成反事實 Yˣ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

個人內的相對速率（IRR）：暴露後危險窗的事件率相對於基線。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

個人內對所有時間不變因子可交換（自動相消）；時變因子（年齡、季節）靠切分。正性：此人有暴露也有非暴露時段。一致性：暴露短暫、且事件本身不改變日後暴露。

③ 可交換性從哪借來

來自條件在「人」上：條件 Poisson 概似消掉每個人的基線速率，所有穩定混淆依設計消失。代價：事件不可改變日後暴露。

④ 對應《What If》

自身對照設計與條件可交換性；混淆章。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「主動對照新使用者 ACNU」

如果大家都用藥 A（Yᵃ⁼¹）vs 都用對照藥 B（Yᵃ⁼⁰）會怎樣？拿用 A 的人和沒用藥的人比會失敗，因為嚴重度（適應症）開了後門、而沒用藥的人是更健康的族群。ACNU 靠限制在有適應症的族群（A 的新使用者 vs B 的新使用者）＋校正殘留嚴重度，把可比性救回來。

適應症混淆，用主動對照擋住

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

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因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

在有適應症的新使用者族群中，藥 A vs 主動對照藥 B 對結果率的效應，是相對（A vs B）效應，不是相對於「沒用藥」。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

可交換性：限制在同適應症＋校正嚴重度後，A 與 B 可比（無未測混淆）。正性：這些病人兩種藥都可能拿。一致性：新使用者、明確時間零點（第一張處方）。

③ 可交換性從哪借來

來自同適應症的主動對照（縮小嚴重度範圍）、新使用者設計（對齊時間零點、無不死時間），加上對 A、B 殘留嚴重度差的傾向分數校正。

④ 對應《What If》

混淆與可交換性；主動對照新使用者設計即目標試驗模擬（第 22 章）。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「盛行新使用者 PNU」

如果大家都用 A（Yᵃ⁼¹）vs 都用 B（Yᵃ⁼⁰）會怎樣？有盛行使用者時，可交換性在邊際上不成立：還在用 A 的，是易感者被耗竭後剩下的低風險存活者。PNU 改成在距起始時間（與體質）的條件下比較，把可交換性救回來。

由存活選擇造成的耗竭，用時間條件配對擋住

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

在含盛行使用者的族群中，藥 A vs 對照藥 B 對結果率的效應，比只用新使用者更能代表真實在用藥的族群。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

可交換性只在條件於距起始時間（與體質）下成立，因為盛行使用者是存活選出來的。正性：兩臂在相近的距起始時間都有人。一致性：治療定義明確、起始日可知。

③ 可交換性從哪借來

來自時間條件配對：把盛行使用者對齊到相同距起始時間的對照組（並校正體質／時間條件傾向分數），把耗竭與早期高風險的差異消掉。

④ 對應《What If》

選擇偏誤與存活選擇；時變混淆與條件在過去。Hernán & Robins, Causal Inference: What If (2020)。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「陰性對照與近端因果 NC」

如果大家都接種（Yᵃ⁼¹）vs 都不接種（Yᵃ⁼⁰）會怎樣？一個未測的 U 讓 A 與 Yᵃ 不可交換，所以無法直接從資料讀出對比。陰性對照給了兩個 U 的代理；近端因果用它們在沒測到 U 的情況下辨識這個反事實對比。

未測的 U，加兩個陰性對照代理

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

在未測混淆下，A 對 Y 的平均因果效應（Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰），用一對陰性對照做近端辨識。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

邊際可交換性不成立（U 未測），改用代理條件：A↛W（有效 NCO）、Z↛Y（有效 NCE）、兩者都與 U 相關，加完備性。正性：給定代理下治療有變異。一致性：暴露定義明確。

③ 可交換性從哪借來

來自混淆橋：陰性對照暴露 Z 與結果 W 是 U 的代理，混淆橋函數讓你把 U 的效應扣掉（線性情形＝P2SLS），把不可辨識變成可辨識。

④ 對應《What If》與近端文獻

混淆與可交換性（Hernán & Robins, What If, 2020）；陰性對照（Lipsitch 2010）與近端因果學習（Miao 2018；Tchetgen Tchetgen 等）。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「中介分析 MED」

中介分析問的是一個巢狀反事實：如果大家都接種，但抗體被固定在「沒接種會有的水準」，Yᵃ⁼¹˒ᴹ⁽⁰⁾，感染會怎樣？比較這種跨世界的量，正是把效果拆成透過中介（NIE）與繞過中介（NDE）的方法。

中介 DAG：A → M → Y，外加直接 A → Y

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a；結果變成跨世界反事實 Yᵃ˒ᴹ⁽ᵃ*⁾

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

兩個估計目標：NDE = Y^{1,M(0)} − Y^{0,M(0)}（動 A、把中介固定在沒接種的值）與 NIE = Y^{1,M(1)} − Y^{1,M(0)}（固定 A=1、搬動中介）。兩者相加＝總效果。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

自然效果需要序列可交換：無未測的 A–Y、A–M、以及（命門）M–Y 混淆，加上跨世界（cross-world）「無暴露誘發的 M–Y 混淆」條件。正性：兩種治療下每個中介值都可能出現。一致性：A 與 M 定義明確。

③ 可交換性從哪借來

沒有自動來源，和其他設計不同，把 A 隨機分派換不到 M–Y 的可交換。M–Y 這條只能靠已測共變項＋敏感度分析；若跨世界（cross-world）條件可疑，改估控制直接效果（固定 M）。

④ 對應《What If》與中介文獻

中介、自然與控制直接效果、跨世界假設（Hernán & Robins, What If, 第 21 章）；Imai, Keele & Yamamoto；VanderWeele 2015。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「傾向分數 PS」

估計目標是兩個反事實的對比：如果大家都接種（Yᵃ⁼¹）vs 如果都不接種（Yᵃ⁼⁰），結果會差多少？兩組在嚴重度 X 上不同，所以原始比較被混淆。PS 方法把經過 X 的後門擋住，對分數做配對或加權，讓接種與未接種在 X 下可交換，校正後的對比就等於因果效果。

PS 的 DAG：X 是 A 與 Y 的後門混淆

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

看不懂這兩張圖？DAG 與 SWIG 的白話導讀

因果結構圖 DAG directed acyclic graph

反事實介入圖 SWIG single-world intervention graph

① 反事實與估計目標

對比 E[Yᵃ⁼¹] − E[Yᵃ⁼⁰] ＝ ATE（用 IPTW／重疊權重）或 ATT（用 PS 配對，接種者身上的效果）。估計目標由你用哪種權重決定。

② 可交換性 · 正性 · 一致性

條件可交換性：在已測 X 下，接種近似隨機（無未測混淆）。正性：每人 0 < PS < 1（重疊）。一致性：接種定義明確。PS 平衡 X 來換取第一條。

③ 可交換性從哪借來

只靠已測共變項。PS 讓比較在你放進去的 X 上公平，它無法替未測混淆製造可交換。這個缺口正是「無未測混淆」成為頭號假設的原因。

④ 對應《What If》與 PS 文獻

混淆、後門校正、IPW 與傾向分數（Hernán & Robins, What If, 第 7、12–15 章）；Rosenbaum & Rubin 1983；Austin 2011；Li, Morgan & Zaslavsky 2018。免費電子書。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「TMLE／雙重穩健」

估計目標和傾向分數相同：E[Yᵃ⁼¹] − E[Yᵃ⁼⁰]，即 ATE。DAG 也是同一張後門圖（X 混淆 A 與 Y）。不同的是估計器： TMLE／AIPW 用兩個描述這個結構的模型，結果迴歸與傾向分數，所以其一對就不偏，而 TMLE 多做的目標化（targeting）步驟讓插入式估計更有效率。

TMLE 的 DAG：X 是後門混淆；兩個模型、兩次機會

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：治療節點拆成 A∣a、結果變成反事實 Yᵃ

WCE 在風險模型裡校正已測共變項。若在這些之下你的加權暴露近似隨機，即用藥增減不是被「同時驅動結果的未測因子」帶動，可比就成立。

③ 哪裡仍可能破

經典的失效是時變適應症混淆（C4）：惡化的病情改變用藥又拉高風險。單一基線校正修不了，要用時變方法（邊際結構 Cox／g-methods）。

④ 對應 WCE 文獻

加權累積暴露＋樣條權重（Sylvestre & Abrahamowicz 2009；Abrahamowicz 等）。時變混淆與 g-methods：Hernán & Robins, What If 第三部。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「可轉移性」

你要的是目標族群的反事實對比 Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰，但你只在研究裡看到它。一個選樣節點 S（研究 vs 目標）壓在效果修飾子 X 上；只要在給定 X 下 S 與反事實獨立（沒有未測、且分布不同的修飾子），就能用對 X 標準化／加權把目標效果救回來。

可轉移性的 DAG／SWIG：選樣壓在效果修飾子上

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：把治療設成 a → 目標的反事實 Yᵃ

① 反事實與估計目標

目標族群的平均效果 E_target[Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰]，不是研究的。

② 辨識條件

在 X 下對選樣可交換（S ⫫ Yᵃ | X）、選樣正性（目標 ⊆ 研究支持）、一致性、效果修飾子兩邊都量到。

③ 可交換性從哪借

來自「量到每一個在兩族群分布不同的效果修飾子」，標準化／加權再把差異消掉。

④ 對應文獻

Adamson 等 2026（ISPE 框架）；Inoue & Hsu 2024；Westreich／Edwards／Lesko；Dahabreh 等；Bareinboim & Pearl。免費書：Hernán & Robins, What If。

⑥ 如果……？用反事實的語言看「外部對照」

你要的是試驗族群的對比 Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰，但你只觀察到 Yᵃ⁼¹（大家都被治療）。外部對照提供 Yᵃ⁼⁰，但只有在給定已測共變項 X 下、一個人落在哪個臂（S：試驗 vs 外部）與他未治療的結果 Yᵃ⁼⁰ 獨立時才有效。這就是借來對照的可交換性；對 X 標準化／加權就是讓它成立的手段。

外部對照的 DAG／SWIG：選樣（臂別）壓在共變項上

因果結構圖（DAG）

反事實介入圖（SWIG）：把治療設成 a → 借來的臂提供 Yᵃ

① 反事實與估計目標

試驗族群的治療效果 E[Yᵃ⁼¹ − Yᵃ⁼⁰]；試驗給 Yᵃ⁼¹，外部臂給 Yᵃ⁼⁰。

② 辨識條件

外部對照在 X 下可交換（S ⫫ Yᵃ⁼⁰ | X）、正性（試驗 ⊆ 外部支持）、結果定義一致且良好、無時代／來源效應。

③ 可交換性從哪借

來自「量到每一個在兩臂間不同的預後因子」，標準化／加權再把不平衡消掉。（同期隨機化會免費給你；這裡得靠自己做到。）

④ 對應文獻

ICH E10；Pocock 1976；Schmidli 等 2014（動態借用）；Burcu 等 2020；Jahanshahi 等 2021。免費書：Hernán & Robins, What If（目標試驗與可轉移性）。

多準則決策分析（MCDA）：當準則互相衝突時怎麼選

本工具箱其他方法都在估計效果。MCDA 是在那之後的一層：當你有了數字，要怎麼在「有些準則好、有些準則差」的選項間做決定，一個更有效、但更危險也更貴的藥？MCDA 把取捨攤開：列出準則、替每個選項在每個準則上評分、給權重反映各準則有多重要，再合成一個總分或排名。它是醫療科技評估（HTA）與法規效益–風險評估的骨幹。

五個步驟

① 準則，挑出重要的面向（療效、安全、成本、方便性……），最好彼此不重疊。② 績效矩陣，替每個選項在每個準則上評分。③ 正規化，把準則放到共同的 0–1 尺度（並把「成本型、越低越好」的反向）。④ 加權與合成，乘上權重再加總（簡單加權／MAVT），或用 TOPSIS／PROMETHEE／ELECTRE／AHP。⑤ 敏感度，變動權重，看冠軍是否穩健。

常見方法

加權總和／MAVT（本頁示範）最透明。AHP 用兩兩比較推出權重。TOPSIS 依「離理想點的距離」排名；PROMETHEE／ELECTRE 用帶偏好門檻與否決的優劣關係法（outranking）。

在醫療的應用

法規的效益–風險評估（EMA、FDA 框架）、HTA 與藥品給付決策、介入排序、以及醫病共享決策。ISPOR 出版了醫療 MCDA 的良好實務指引。

它是什麼、不是什麼

MCDA 不產生證據，它把（本工具其他方法估到的）效果估計，連同明確的價值判斷一起合成。它的透明正是優點：權重被寫下來、可以被討論，而不是藏在某人腦中。

看專有名詞解釋

多準則決策分析 multi-criteria decision analysis (MCDA)

一組結構化方法，用來同時依多個互相衝突的準則評估選項：把績效矩陣（選項×準則）與準則權重合成為總體評價或排名。在醫療領域支撐效益–風險與 HTA 決策（Thokala 等 2016；Marsh 等 2016，ISPOR）。

② 互動：拉動權重，看排名怎麼變

四個治療、四個準則的（合成）績效矩陣。拉動「每個準則有多重要」，長條會依加權總分即時重新排名。沒有唯一「正確」答案，排名就是你的價值觀說了算，而且被攤開來看。

治療	療效	安全	成本（越低越好）	方便性
新藥 A	90	60	80	70
老藥 B	65	85	20	80
生物製劑 C	95	70	95	40
學名藥 D	60	80	10	90

療效權重 7 安全權重 6 成本權重 4 方便性權重 3

每個準則用 min-max 正規化到 0–1（成本反向）；總分是「權重占比」的加權總和。這是簡單加權（MAVT）模型，TOPSIS／PROMETHEE 排名會略有不同，但故事一樣。

③ 實際做：建矩陣、給權重、合成

流程

定義準則與明確的評分尺度、填好績效矩陣、引出權重（swing weighting、AHP 兩兩比較、或利害關係人小組）、正規化、合成，再對權重做敏感度分析。記錄是誰、為何這樣設權重。

程式（SAS · R · Stata）：多準則決策分析（加權總和效益-風險）

文件與套件： MCDA (CRAN)

這是可直接在可下載的 mcda_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：alternative, efficacy, safety, convenience, cost）。

SAS — 正規化、加權、排序

/* read the sample file */
proc import datafile="mcda_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* min-max range per criterion (cost is inverted: lower is better) */
proc means data=d min max noprint;
    var efficacy safety convenience cost;
    output out=r min=e0 s0 c0 k0 max=e1 s1 c1 k1;
run;
data score; if _n_=1 then set r; set d;
    nE=(efficacy-e0)/(e1-e0); nS=(safety-s0)/(s1-s0);
    nC=(convenience-c0)/(c1-c0); nK=(k1-cost)/(k1-k0);
    /* weights sum to 1 */
    score = 0.40*nE + 0.30*nS + 0.20*nC + 0.10*nK;
run;
proc sort data=score; by descending score; run;
proc print data=score; var alternative score; run;

資料步驟正規化（將成本反轉）並套用權重向量；PROC SORT 對方案排序。

R — 加權總和計分與排序

# read the sample file
d <- read.csv("mcda_sample.csv")
# min-max normalize to 0-1; cost is lower-is-better, so invert it
nrm <- function(v) (v - min(v)) / (max(v) - min(v))
N <- data.frame(efficacy = nrm(d$efficacy), safety = nrm(d$safety),
                convenience = nrm(d$convenience), cost = 1 - nrm(d$cost))
# stakeholder weights (sum to 1)
w <- c(efficacy = 0.40, safety = 0.30, convenience = 0.20, cost = 0.10)
d$score <- as.matrix(N) %*% w
# rank alternatives (MCDA::weightedSum() does the same)
print(d[order(-d$score), c("alternative", "score")])

加權總和分數對方案排序；MCDA 套件的 weightedSum() 可重現此結果。

Stata — egen/gen 加權總和

* read the sample file
import delimited "mcda_sample.csv", clear case(preserve)
* min-max normalize each criterion; invert cost (lower is better)
foreach v in efficacy safety convenience {
    egen mn_`v' = min(`v')
    egen mx_`v' = max(`v')
    gen n_`v' = (`v' - mn_`v') / (mx_`v' - mn_`v')
}
egen mnc = min(cost)
egen mxc = max(cost)
gen n_cost = (mxc - cost) / (mxc - mnc)
* weights sum to 1; score and rank
gen score = .40*n_efficacy + .30*n_safety + .20*n_convenience + .10*n_cost
gsort -score
list alternative score

egen 建立範圍；gsort 依加權分數排序方案。

④ 假設與陷阱

權重是價值，不是事實

結果完全取決於權重，而權重編碼的是誰的偏好。不同利害關係人（法規、付費者、病人）排名不同，要說明用了誰的價值，並一定附上權重敏感度分析（⑥ 分頁）。

重複計算與壞尺度

重疊的準則（例如兩個都在量「安全」）會偷偷把那個面向加倍加權。評分尺度沒選好（價值非線性、範圍錯）會扭曲每個方法。準則應彼此偏好獨立、價值函數要站得住腳。

排名反轉

有些方法（TOPSIS、ELECTRE）在加入或移除一個不相關的第三選項時，可能反轉兩個選項的順序。要了解所用方法的行為；簡單加權總和沒有這問題，但會以別的方式掩蓋不可傳遞性。

⑤ 用 AI／ML 強化：機器學習能幫 MCDA 什麼

MCDA 需要兩樣東西，績效數字與權重。機器學習能幫忙提供這兩者，但永遠提供不了「價值」本身。

填績效矩陣

ML／預測模型可以產生餵進矩陣的準則分數，例如 NTUA 的範例先用 LSTM 預測當輸入，再用 TOPSIS／PROMETHEE／ELECTRE 對選項排名。

學出權重

偏好學習／逆向 MCDA 從過去的決策反推準則權重；AHP 式的一致性檢查能標出矛盾的輸入，當小組說不出明確權重時很有用。

ML 給不了的

從歷史學權重只是複製過去的價值（連同其偏誤）。應該採計誰的偏好是倫理／治理問題，不是預測。讓權重保持透明、可被挑戰。

⑥ 如果……？換誰的權重，冠軍還站得住嗎

真正的 MCDA 問題是反事實的：在不同但合理的權重下，決定會不會改變？把 ② 的滑桿當成即時的敏感度分析。

如果付費者很看重成本？

在 ② 把成本權重拉高，便宜的選項（學名藥 D、老藥 B）就上升；把療效拉高，新藥／生物製劑就贏。只有在某一方權重下才贏的選擇，是脆弱的。

如果冠軍從不改變？

如果某個選項在整個合理權重範圍內都維持第一，這個決定就穩健，是真正有力的建議。這才是 MCDA 最有用的產出，勝過任何單一排名。

配上證據的不確定性

矩陣裡的分數本身是帶信賴區間的估計。完整的分析會同時變動權重（價值）與績效分數（證據），後者正來自本工具箱的因果方法。

模糊集質性比較分析（fsQCA）：哪些「條件組合」會產生結果？

迴歸問的是「每個變數、在固定其他變數下的平均淨效果」。fsQCA（Ragin）改問一個集合論的問題：哪些條件的組合，對結果而言是充分（或必要）的？它擁抱等效性（equifinality，殊途同歸）（不同的「配方」可以通往同一個結果）與因果不對稱（造成「結果不發生」的配方，不只是把這個配方反過來的鏡像）。它在中小樣本、且條件由理論驅動時最有用，常見於衛生服務、政策與實施研究。

工作流程

① 校準，用實質定義的錨點，把每個原始變數轉成 [0,1] 的模糊隸屬度（完全屬於 ≈ 0.95、交叉點 = 0.5、完全不屬於 ≈ 0.05）。② 真值表，列出條件的所有邏輯可能組合，以及案例如何分布。③ 必要性與充分性，評估哪些條件／組合對結果是必要、或充分。④ 最小化，把一致的組合用布林邏輯化簡成精簡解。

是集合，不是變數

條件是案例「依程度隸屬」的集合（模糊隸屬度 0–1）。組合用布林邏輯：AND＝取最小隸屬度、OR＝取最大、NOT＝1 − 隸屬度。

充分 vs 必要

充分：只要組合出現、結果就出現（每個案例 X 的隸屬度 ≤ Y 的隸屬度，點在對角線上方）。必要：結果只在該條件出現時才發生（X ≥ Y）。② 的圖示範充分性。

一致性與覆蓋率

一致性＝資料有多貼近這個集合關係（充分性用 Σmin(X,Y)/ΣX）；常見門檻 ≥ 0.80。覆蓋率＝該組合解釋了多少結果（Σmin(X,Y)/ΣY），一個配方的經驗重要性。

看專有名詞解釋

模糊集質性比較分析 fuzzy-set qualitative comparative analysis (fsQCA)

一種集合論、組態式的方法（Ragin 2008）：把條件校準成模糊隸屬度，並用真值表的布林最小化，找出對結果「一致地充分（或必要）」的條件組合，以一致性與覆蓋率摘要。它為「多元並發因果、等效性、因果不對稱」而設計，而非估計平均淨效果。

② 互動：某個條件組合對結果是否充分？

十二個案例，每個都有對條件 A、B 與對結果 Y 的模糊隸屬度。選一個條件組合，看集合論的充分性圖：每個點是一個案例（x＝它對該組合的隸屬度、y＝它對結果的隸屬度）。充分＝點落在對角線上（或上方）（X ⊆ Y）。一致性與覆蓋率即時更新，注意「A 且 B」比單獨 A 或 B 更一致（落在線下方的紅點更少）。

條件組合 X

紅點違反充分性（結果隸屬度低於組合隸屬度）。一致性＝ Σmin(X,Y)/ΣX、覆蓋率＝ Σmin(X,Y)/ΣY（Ragin 2006）。合成教學資料。

③ 實際做：校準、真值表、最小化

步驟

從理論挑條件；對每個校準（直接法：設三個錨點，0.95／0.5／0.05）；建真值表；設一致性門檻（常 ≥ 0.8，並對案例數設頻次門檻）；布林最小化得到保守／中間／精簡解；對每條路徑報一致性與覆蓋率；對校準與門檻做穩健性檢查。

程式（SAS · R · Stata）：模糊集質性比較分析（fsQCA）

出處 — 程式碼即 R QCA 套件的標準呼叫：truthTable(outcome=, conditions=, incl.cut=) 建真值表，再以 minimize(tt, details=TRUE) 做布林最小化並輸出一致性與覆蓋率；用法同 QCA 套件官方參考手冊與 vignette（Duşa, Journal of Statistical Software / QCA reference manual, CRAN）。SAS 與 Stata 段落僅為讀檔檢視，因兩者無標準 QCA 程序。

文件與套件： QCA (CRAN)

這是可直接在可下載的 fsqca_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：case, A, B, C, Y；A/B/C/Y 已校準為 0-1 集合隸屬度）。

SAS — 說明：QCA 於 R 進行

/* read the sample file */
proc import datafile="fsqca_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* SAS has no standard QCA procedure; just view the calibrated memberships. */
/* The truth-table minimization is run in R (QCA package) below. */
proc print data=d; run;

SAS 沒有標準的 QCA 實作；標準做法是用 R 的 QCA 套件。

R — truthTable() + minimize()

# read the sample file (A,B,C,Y are calibrated 0-1 memberships)
d <- read.csv("fsqca_sample.csv", row.names = "case")
library(QCA)
# build the truth table for outcome Y given conditions A, B, C
tt <- truthTable(d, outcome = "Y", conditions = c("A", "B", "C"),
                 incl.cut = 0.8, show.cases = TRUE)
print(tt)
# minimize to the sufficient configurations with consistency & coverage
sol <- minimize(tt, details = TRUE)
print(sol)

incl.cut = 0.8 設定一致性門檻；minimize() 回傳通往 Y 的充分路徑。

Stata — 說明：QCA 於 R 進行

* read the sample file
import delimited "fsqca_sample.csv", clear case(preserve)
* Stata has no standard QCA command; inspect the calibrated memberships.
* Run the truth-table minimization in R (QCA package) as shown above.
list case A B C Y

Stata 無標準 QCA 指令；請使用 R QCA 套件（或 fsQCA 軟體）。

④ 假設與陷阱

校準是判斷

把原始數字變成隸屬度的錨點是實質選擇；不同錨點可能改變解。要用理論／外部知識證成，並證明結果對合理替代穩健，否則就是垃圾進、垃圾出。

有限多樣性／邏輯餘項

條件一多，多數邏輯可能的組合沒有案例（邏輯餘項）。你對這些沒觀察到的列做什麼假設，是一個反事實選擇，會決定保守／精簡／中間解，要說明你用了哪個、為什麼。

不是機率或效果量

一致性是集合關係的量，不是 p 值或效果量；QCA 不是為「推論到母體」設計的。門檻（一致性 0.8、頻次切點）是慣例；要做敏感度測試。因果主張仍靠理論與個案知識。

⑤ fsQCA 與機器學習：都在找「組合」

fsQCA 與機器學習都拒絕「單變數、可加」的觀點，它們都在找交互與組合。差別在精神：fsQCA 是少量案例上、理論驅動的集合邏輯；ML 是大量資料上、資料驅動的找型態。

規則／樹學習是 ML 表親

決策樹與規則探勘也輸出「若條件組合則結果」的句子，形式上接近 QCA 組態，但是為預測最佳化，不是為集合論充分性或可解讀性。

ML 可建議條件

在較大的資料上，ML 的特徵重要性或交互偵測可以建議候選條件，帶進理論導向的 QCA，但校準與因果解讀仍由分析者負責。

兩者都無法自動化的

挑出有意義的條件、校準它們、判斷哪些反事實站得住，都是實質判斷。QCA 的演算法與 ML 模型都給不了。

⑥ 如果……？等效性、不對稱與穩健性

反事實問題是 QCA 內建的：還有哪些配方能達到結果、沒觀察到的組合怎麼辦、換不同校準解還站得住嗎？

如果有好幾種配方？

等效性代表解可以有多條充分路徑，有些案例靠 A·B、有些靠 C·D。對每條路徑報一致性與（原始與獨有）覆蓋率，而不是硬選一個「冠軍」。

如果分析「結果不發生」？

因為因果不對稱，造成 ~Y 的配方不只是 Y 配方的否定，必須分開分析。某因子可能在「產生 Y」裡有份，卻與「~Y」無關。

如果校準改變？

用不同的錨點、一致性門檻與頻次切點重跑（SetMethods 支援）。在合理選擇下都成立的解才可信；輕輕動一下錨點就翻盤的，是假象。

受試者自身的實驗：測試藥與參考藥相等嗎？（生體可用率／生體相等性 BA/BE）

生體可用率（BA）問的是藥物進入血流的量有多少、速度有多快；生體相等性（BE）問的是測試劑型能不能取代參考劑型。我們讓同一批受試者交叉服用兩種劑型，再檢查「測試／參考」比值的 90% 信賴區間是否落在 80.00–125.00% 的相等性界限內。

工作流程

標準設計是隨機分組的 2×2 交叉試驗：每位受試者隨機分到 RT 或 TR 順序，先服一種劑型，經過足夠長的洗除期（washout）讓藥物排空，再服另一種。沿時間採血以取得每一期的 Cmax、Tmax 與 AUC。我們把 Cmax 與 AUC 取對數、配一個線性混合模型，將「測試／參考」幾何平均比值（GMR）反轉換回來，只有當其 90% CI 整段落在 80.00–125.00% 內，才判定為平均生體相等。

BA 量什麼

從濃度–時間曲線取：Cmax（最高濃度，反映速度）、Tmax（達峰時間）、AUC（總暴露量，反映程度）。BA 描述單一劑型的暴露；BE 則比較兩種。

為何用交叉

因為每個人當自己的對照，受試者間的變異被消掉，比較發生在同一個身體內。這讓 2×2 交叉成為本工具箱中最乾淨的因果對比：一個貨真價實的「受試者內」隨機實驗。

80–125% 規則

相等性界限 80.00–125.00% 在對數尺度上是對稱的（0.80 ＝ 1／1.25）。平均生體相等要求 GMR 的整段 90% CI，Cmax 與 AUC 都要，落在這個帶內。

看專有名詞解釋

幾何平均比值（GMR） geometric mean ratio

因為 Cmax、AUC 這類藥動指標右偏、大致呈對數常態，我們在對數尺度上比較它們。GMR 是測試劑型的幾何平均除以參考劑型的幾何平均，等價於對數平均差的反轉換。GMR ＝ 1.00 表示平均暴露相同；1.10 表示測試平均多出 10%。BE 以 GMR 而非算術平均比值來判定，正是因為對數尺度才是這些資料對稱之處，也是 80–125% 界限變得對稱之處。

洗除期 washout

兩個給藥期之間的間隔，要長到（通常 ≥ 5 個消除半衰期）第一種劑型在第二種給藥前基本排空。洗除期太短會讓藥物殘留到下一期，殘留效應（carryover），使受試者內的比較產生偏誤。

平均生體相等性（ABE） average bioequivalence

預設的法規標準：族群平均暴露的相等性，當 GMR 的 90% CI 落在 80.00–125.00% 內即成立。它不處理每個人是否反應一致（那是個體 BE），也不處理變異是否相符（族群 BE）。

互動式 BE：拖動真實 GMR，看判定結果

拖動滑桿設定真實的測試／參考比值（GMR）。圖會把估計 GMR 的 90% 信賴區間畫在 80.00–125.00% 的生體相等帶上，只有當整段 CI 都在帶內時才判定 PASS。注意：即使點估計接近 1.00，CI 太寬仍會失敗；比值漂向邊緣時，只要 CI 探出去就失敗。

真實測試／參考比值（GMR） 1.00

陰影帶是 80.00–125.00% 的生體相等性界限；點與鬚是 GMR 及其 90% 信賴區間。只有整段 90% CI 都落在帶內，才能判定生體相等。合成教學資料。

資料分析：跑一次完整的平均生體相等性檢定

步驟

(1) 對每個受試者×期別的濃度–時間曲線做非房室分析（NCA），取出 Cmax 與 AUC。(2) 兩個指標皆取對數。(3) 配一個線性混合模型，以順序、期別、處置為固定效果，subject(sequence) 為隨機效果。(4) 對處置差求 90% CI，再反轉換回 GMR 尺度。(5) 與 80.00–125.00% 比較，Cmax 與 AUC 都要通過。

程式（SAS · R · Stata）：平均生體相等性（2x2 交叉設計）

出處 — SAS 段落為 PROC MIXED 於 2x2 交叉設計的標準寫法（class subject sequence period treatment；random subject(sequence)；estimate ... / cl alpha=0.10），即 FDA「Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence」統計指引附錄所示範的程式碼，另見 SAS/STAT PROC MIXED 官方手冊；R 段使用 nlme 套件的 lme() 與 intervals(level=0.90)，用法同 nlme 官方參考手冊；Stata 段使用官方 mixed 與 lincom（Stata Multilevel Mixed-Effects 手冊）。80-125% 界限依 FDA 生體相等性指引。

文件與套件： PowerTOST (CRAN)

這是可直接在可下載的 babe_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：subject, sequence, period, treatment, auc, cmax）。

SAS — 對 log(AUC) 跑 PROC MIXED

/* read the sample file */
proc import datafile="babe_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
data d; set d; logauc = log(auc); run;
/* mixed model: fixed sequence period treatment, random subject(sequence) */
proc mixed data=d;
    class subject sequence period treatment;
    model logauc = sequence period treatment / ddfm=satterth;
    random subject(sequence);
    estimate "T vs R" treatment 1 -1 / cl alpha=0.10;
run;
/* exponentiate the estimate & 90% CL to get the ratio; check 0.80-1.25 */

PROC MIXED 為 FDA 標準擬合；對 90% 信賴界限取指數即得比值界限。

R — nlme::lme，反轉換為比值

# read the sample file
d <- read.csv("babe_sample.csv")
library(nlme)
d$logauc <- log(d$auc)
# mixed model with random subject within sequence
m <- lme(logauc ~ sequence + period + treatment,
         random = ~ 1 | subject, data = d)
ci <- intervals(m, level = 0.90, which = "fixed")$fixed
# the treatment row is the log Test/Reference difference
tr <- ci[grep("treatment", rownames(ci)), ]
# back-transform to ratio and 90% CI; BE if within 0.80-1.25
print(exp(tr))
# PowerTOST provides power/sample-size for this TOST design

對 90% 信賴區間取 exp() 得比值；落在 80-125% 內即判定生體相等。

Stata — 對 log(AUC) 跑 mixed

* read the sample file
import delimited "babe_sample.csv", clear case(preserve)
gen logauc = log(auc)
* mixed model: random intercept for subject
mixed logauc i.sequence i.period i.treatment || subject:, ///
    reml dfmethod(satterthwaite)
* 90% CI for the treatment effect, then exponentiate to the ratio
lincom _b[2.treatment], level(90)
display exp(r(estimate)), exp(r(lb)), exp(r(ub))

mixed 重現法規擬合；對 90% lincom 信賴區間取 exp() 得比值界限。

需要哪些前提（以及界限何時放寬）

充分洗除期，無殘留

洗除期必須在第二期前清掉第一種藥，否則殘留藥物會延續汙染受試者內的對比。順序效果顯著就是殘留效應（或真正的「順序×劑型」交互作用）存在的警訊。

無期別或順序效果

模型假設期別與順序在（對數尺度上）加法地平移暴露，且可與處置分離。若有強烈的期別效果或「順序×處置」交互作用，簡單的 ABE 估計可能誤導，要檢視這些項，別只讀 GMR。

對數常態 PK 與受試者內設計

Cmax 與 AUC 假設為對數常態（故取對數、用幾何平均）。交叉設計仰賴受試者內比較，因此每位受試者各期須處於可比的生理狀態並完成兩期，退出會侵蝕受試者內的優勢。

高變異藥物 → 比例放寬

當受試者內 CV 超過約 30%，固定的 80–125% 界限即使對真正相等的產品也幾乎不可能達到。參考比例放寬 ABE（RSABE）會依參考藥的受試者內變異（由重複設計估得）來放寬界限。

窄治療指數 → 收緊

對窄治療指數（NTI）藥物，暴露的小幅變化在臨床上就有意義，主管機關會收緊而非放寬，例如可收窄到約 90.00–111.11% 的比例界限，並常附加受試者內變異的比較。

足夠受試者與正確交叉

90% CI 必須精準到能塞進帶內，這需要對該藥變異有足夠檢定力的樣本。隨機的順序分派與平衡的 2×2（或重複）設計，正是支撐「因果、受試者內」詮釋的依據。

建模與機器學習在 BA/BE 的交會處

核心 BE 檢定是一個小型、規格嚴謹的實驗，中心地帶沒什麼讓 ML 發揮的空間。動作發生在邊緣：預測暴露、自動化曲線分析、在實際試驗前先模擬。也要老實說清楚：這些做法當中，哪些是主管機關目前已經接受的。

族群藥動／模型導向 BE

非線性混合效果（popPK）模型把跨受試者的稀疏資料匯整，估計暴露與其變異，對設計試驗有用，且日益用於「模型導向」作法，補充、或（在有限情形下）替代傳統 BE 臂。

NCA 自動化

擷取 Cmax/Tmax/AUC 與選取排除相是重複且規則化的工作；管線（與 ML 輔助的曲線品管）可標準化峰值偵測、lambda-z 選取與離群標記，降低不同分析者對 BE 檢定輸入的變異。

虛擬 BE／PBPK 模擬

生理基礎藥動（PBPK）與虛擬 BE 模擬可在任何給藥前預測兩劑型是否會通過，對排序與生體豁免（biowaiver）很有價值。法規接受度確實存在，但逐案審查、仍在成長；把模擬當作要論證的證據，而非自動通過。

如果……改變判定的邊角情況

80–125% 規則是預設、不是全貌。三個常見的「如果」會改變界限、或改變你必須證明的內容。

如果藥物高度變異？

若受試者內 CV 很大（> 約 30%），固定帶即使對相等產品也搆不到。改採重複設計與參考比例放寬 ABE（RSABE），依參考藥本身的變異按比例放寬界限。

如果是窄治療指數藥物？

反向操作：對 NTI 藥物，界限要收緊（例如收向約 90.00–111.11%），且通常還須證明測試藥的受試者內變異不差於參考藥。這裡的相等是更高、而非更低的門檻。

如果 Cmax 過、AUC 沒過？

那麼產品不具生體相等性。BE 要求速度指標（Cmax）與程度指標（AUC）兩者都落在界限內，一個過救不了另一個沒過。每個指標各以自己的 90% CI 判定。

濕式實驗：把「因」造出來，再看「果」

濕式實驗是觀察性因果推論的「實驗版互補」：不是在雜亂的人類資料裡硬校正混淆，而是直接到實驗檯或動物身上刻意介入，敲除一個基因、滴定劑量、把動物隨機分派到處理組，再讀出你量得到的機制反應。好處是內部效度極高（因是你造的，混淆被設計掉了）並能直接看到機制；代價是對人類的可轉移性不確定。它真正的威力在於三角驗證：當實驗檯結果與流行病學估計各自的弱點完全不同、卻指向同一方向時，因果主張會大大加強。

工作流程

挑一個可操弄的因（一個基因、一種化合物、一個劑量）；把實驗單位（細胞、培養皿、動物）隨機分派並設盲，使各組僅在介入上不同；施加分級劑量；量測機制與表型結果；再用 ANOVA／迴歸與劑量反應曲線分析，並重複驗證。買到因果主張的是「設計」，不是統計。

基因操弄

敲除／敲入（CRISPR、條件型等位基因）把候選的因拿掉或裝上，再看表型是否隨之改變。這是在分子層級直接做「必要性」與「充分性」檢驗。

細胞株劑量反應

用分級濃度處理細胞，配出劑量反應曲線（EC50／IC50）。一條單調、可重現的曲線，是「暴露驅動讀數」的有力機制證據。

隨機化動物模型

把動物隨機分派到處理組與對照組，在設盲下量測結果，這是在整個生物體上做的真正實驗，銜接分子機制與生理終點。

看專有名詞解釋

內部效度 vs 外部效度 internal vs external validity

內部效度＝在這個實驗內部，介入是否真的造成了量到的改變（沒有混淆、沒有偏誤）？隨機分派、設盲與對照讓濕式實驗的內部效度非常高。外部效度＝那個效果是否搬得到人類與真實世界的劑量？這正是實驗檯研究最弱的地方，所以它要與觀察性證據搭配，而不是單獨採信。

三角驗證 triangulation

把「關鍵偏誤互不相關」的不同設計的估計合起來看，例如隨機化實驗檯實驗（內部效度強、可轉移性弱）與觀察性人類研究（剛好相反）。若兩者一致，就沒有單一共同偏誤能同時解釋它們，因果結論因而更可信（Lawlor、Tilling & Davey Smith 2016）。

互動：隨機實驗貼著真值，觀察曲線卻彎掉

學一條劑量反應有兩種方式。隨機化的濕式實驗（綠）以隨機方式指派劑量，所以劑量與其他一切無關，它估出的曲線貼在真實劑量反應上。觀察性關聯（琥珀）只是記錄各單位「剛好」拿到的劑量，而一個隱藏因子同時推動所選劑量與結果。拉動滑桿替觀察資料加入混淆，只有琥珀曲線會偏離真值，實驗那條從不移動。

觀察資料中的混淆強度 1.0

綠＝隨機分派的實驗劑量反應（真值）；琥珀＝被混淆的觀察性關聯。只有觀察曲線會隨混淆變強而偏；實驗始終貼著真值。合成教學資料。

資料分析：隨機分派、設盲、配劑量反應、重複

步驟

（1）把實驗單位隨機分派到劑量／基因型組，使介入與混淆獨立；（2）對操作與量測設盲以去除期望偏誤；（3）施加分級劑量並配劑量反應曲線（EC50）；（4）用 ANOVA／迴歸檢驗組間差異（單位巢套於批次或同窩時用混合模型）；（5）跨獨立批次重複，單次實驗是一個結果，重複才是證據。

程式（SAS · R · Stata）：劑量-反應曲線（四參數邏輯斯）

出處 — R 段落即 drc 套件官方示範的標準流程：drm(response ~ dose, fct = LL.4()) 擬合四參數對數邏輯斯、summary() 看參數、ED(m, 50) 求 EC50、plot(m, broken = TRUE, type = "all") 畫曲線；呼叫方式同 drc 套件參考手冊與 Ritz, Baty, Streibig & Gerhard 2015「Dose-Response Analysis Using R」(PLoS ONE，該套件的軟體論文，文中即提供此程式碼)。SAS 的 PROC NLIN 與 Stata 的 nl 為同一四參數邏輯斯的對應寫法（見各自官方手冊）。

文件與套件： drc (CRAN)

這是可直接在可下載的 wetlab_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：well, dose, response, batch）。

SAS — PROC NLIN 四參數邏輯斯

/* read the sample file */
proc import datafile="wetlab_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* 4-parameter logistic: b=slope, c=lower, e=upper, ec50 */
proc nlin data=d;
    parms b=1 c=0 e=100 ec50=10;
    model response = c + (e - c) / (1 + (dose/ec50)**b);
    output out=fit predicted=phat;
run;
/* ec50 is reported directly in the parameter estimates */

PROC NLIN 擬合相同的四參數邏輯斯；ec50 參數即 EC50 估計。

R — drc::drm() LL.4()

# read the sample file
d <- read.csv("wetlab_sample.csv")
library(drc)
# 4-parameter log-logistic dose-response model
m <- drm(response ~ dose, data = d, fct = LL.4())
print(summary(m))
# EC50 (effective dose for 50% response)
print(ED(m, 50))
# plot the fitted curve
plot(m, broken = TRUE, type = "all")

drm() 搭配 LL.4() 擬合四參數模型；ED(m, 50) 回傳 EC50 與其標準誤。

Stata — nl 四參數邏輯斯

* read the sample file
import delimited "wetlab_sample.csv", clear case(preserve)
* 4-parameter logistic; {ec50} is the EC50 parameter
nl (response = {c} + ({e} - {c}) / (1 + (dose/{ec50})^{b})), ///
    initial(b 1 c 0 e 100 ec50 10)
* inspect the fitted curve against the data
predict phat
twoway (scatter response dose) (line phat dose, sort)

nl 擬合相同的四參數模型；{ec50} 估計即 EC50。

這個實驗可不可信？三道效度提問

濕式實驗的證據好不好，取決於三種效度。內部效度通常因設計而強；難的是模型是否代表人類的暴露（構念），以及效果在真實世界劑量下能否搬到人身上（外部）。

① 內部效度，通常很強

隨機分派、設盲與同期對照，意味著組間任何差異都來自介入、而非混淆。要檢查的威脅：隨機化失敗、量測未設盲、偽重複（把子樣本當成獨立）、以及把批次效應誤當成處理效應。

② 構念效度，模型代表得了人類暴露嗎？

敲除是徹底、終生的喪失；人類的暴露可能是部分且短暫的。細胞株（已永生化或源自癌細胞）的行為未必像人類原代組織。要問：被操弄的因與量到的讀數，是否真的對應到你關心的人類暴露與結果。

③ 外部效度，搬得到人身上嗎？

在培養皿裡有效的劑量常是超生理的；物種在代謝與生理上不同；受控的實驗檯環境抹除了真實世界的異質性。一個乾淨的實驗檯結果是「關於人類的假說」，不是結論，要靠與人類證據三角驗證來確認。

用 AI 強化：表型判讀、篩選分流、與電腦預篩

機器學習不取代濕式實驗的實驗邏輯，買到因果的仍是隨機化。它改變的是通量與量測：從影像與體學讀出表型、分流哪些條件值得做完整試驗、用電腦預篩化合物讓實驗檯聚焦最有希望的候選。每一項都在幫忙產生假說、排出優先順序，但沒有一項能確認假說。

① 影像／體學表型判讀

深度模型能從顯微影像與體學評分細微的形態或分子表型，比人工評分更快、更可重現，提供敏感且無偏的結果量測。限制：學出來的表型只和它背後的標註與生物學一樣可靠，要對照金標準驗證。

② 高內涵篩選分流

在大規模篩選中，ML 把孔位／條件排序，讓稀缺的實驗檯資源用在最有希望的命中、並濾掉明顯偽影。限制：這是排序、不是證明，每個被 ML 標出的命中仍需隨機化的確認實驗，且排序可能繼承篩選特有的批次偏誤。

③ 電腦端預篩

以結構與 ML 為基礎的模型預測結合、毒性或活性，在動手實驗前先縮小化學或基因空間，省試劑與時間。限制：預測是相關性的、且只和訓練化學一樣好，它建議「該測什麼」，永遠不取代濕式實驗的讀數。

如果…？當實驗檯結果碰上現實

一個乾淨的實驗精準回答一個問題，卻沒回答它對人類是否重要。三個「如果」說明為何實驗檯結果只是三角的一條邊、而非全部答案，以及當它與流行病學不一致時該怎麼讀。

如果動物模型搬不過來？

物種在代謝、生理與疾病機制上不同，所以在小鼠身上的效果在人類可能根本不存在。別丟掉實驗，把它當成「可能機制」的證據，並依該通路在物種間的保守程度加權，再決定在人類身上採取行動。

如果劑量是超生理的？

如果效果只在遠超任何真實人類暴露的濃度下才出現，那可能是毒理學偽影、而非相關的因果效果。確認有效劑量與人類可達的水準重疊，並去讀劑量反應曲線的低劑量端，而不是只看最大效果。

如果它與流行病學不一致？

不一致是有資訊的、不是失敗。因為實驗檯與觀察性設計的弱點互不相關，衝突反而指向特定的元兇，可能是人類資料的殘餘混淆或選樣、也可能是模型可轉移性差。用三角驗證來化解：問「哪個設計的已知弱點最能解釋這個落差」，而不是直接宣布誰贏。

研究設計：資料允許什麼，設計就只能走到哪裡

在動手分析之前，一個研究只要做三個決定：問什麼、手上有什麼資料、能用什麼設計。這三件事不是三選一的清單，而是一條鏈：挑設計是下面流程的第 3 步，而第 3 步能走到哪裡，在第 2 步（資料裡有什麼）就已經被決定了。所以選資料庫和選設計放在同一頁，而且你每選一邊，另一邊就會跟著縮小範圍。

第 3、4 步是你真正要親手做的兩個決定，其餘都跟著它們走。點一個階段可以跳到對應段落。

因果推論的流程：一個公衛訊號，從無到有到結論

方法選單與「怎麼選」幫你挑單一設計。但真正的證據，是沿著一個訊號的生命週期把許多設計串起來，彼此補強弱點。這是端到端的流程圖，點任一設計即可打開。當「以不同方式出錯」的設計彼此收斂時，因果主張才可信，這就是三角驗證。

起點

一個公衛訊號

起於一筆自發通報、臨床醫師的直覺、例行監測的異常、或指引上的疑問：一個還沒人確認的「藥物→結果」關聯。

①

偵測與篩選（產生假說）

一次掃描「多種藥 × 多種結果」標出候選訊號，同時控制大量偽陽性。它們只標記、不確認。

TreeScan PSSA

②

界定問題、檢查資料

把訊號變成精確的目標試驗（PICO、納入條件、明確的時間零點、對照）。描述誰／何時，並處理缺失資料。你能跑哪個設計，由資料來源決定。

GBTM Missing data 資料庫 Databases

③

估計效果：挑一個控制混淆的設計

核心：依你的資料挑一個能去除混淆的設計。用「怎麼選」決策樹在下列家族間導航（準實驗 · 自身對照 · 主動對照新使用者 · 校正／PS／g-methods · 抽樣 · 代理）。

IV MR RDD DiD ITS PERR TiT PS TMLE G-methods WCE ACNU PNU CCW Seq SCCS CCTC CC TND MED → 怎麼選 / Which one?

提醒：IV、RDD、MR 同一個引擎，都是「近似隨機」的外生變異。模糊 RDD 在切點附近就是一個局部 IV（門檻即工具），而 MR 是以遺傳變異為工具的 IV。識別邏輯相同，只是隨機的來源不同。

④

量化殘餘偏誤（敏感度分析）

沒有任何觀察性設計是不需要假設的。問：未測混淆、缺失、或殘餘偏誤要多強，才能推翻結果。

QBA / E-value NC / PCI M-value

⑤

從外部佐證（機制與實驗）

引入「與觀察性資料以不同方式出錯」的證據：遺傳、實驗檯、或模型化。互不相關的偏誤仍一致，正是三角驗證的核心。

MR Wet lab Digital twin BA/BE

⑥

合成整體證據

用透明、可重現的流程把每篇可信研究合併成一個答案，並評整體證據確定性（GRADE）。

SR / MA NMA

⑦

決策與外推

權衡效益與風險，把效果搬到你的族群，沒有對照時就借一個。

MCDA Transportability External control BA/BE

✔

因果結論 → 行動

當「以不同方式出錯」的設計彼此收斂，因果主張就可信，這是 Bradford-Hill 式、三角驗證的判斷，據以更新指引、仿單或政策。接著持續監測，循環回到 ①。

↺ 持續監測（回到 ①）

不是每個訊號都要跑完每一格，但藥物流行病學裡最強的因果結論，是跨這幾個階段三角驗證出來的，而不是單一研究就定案。

資料庫：你手上的資料庫，撐得起哪些設計

設計再好，也只能跟得上背後的資料。真實世界資料庫差別在類型（理賠、EHR、登錄、生物資料庫）、涵蓋（近乎全民 vs 抽樣樣本）、連結（死亡、住院、檢驗、基因）與長期可追溯性，這些特性決定你實際能跑工具箱裡哪些設計。先用下面的挑選器（以「藥物X 對某慢性病」的通用情境示範），再看「資料庫特性 → 設計強項」與藥物流行病學資料庫名錄（取自 AsPEN 網路）。

怎麼選資料庫：順著你的研究需求點下去

回答「你的研究最需要什麼」，它會落在本組常用的一個資料庫（健保、健保串癌登、健保串成人健檢、長庚 CGRD、診所病歷抄錄、HALST、TriNetX、Flatiron、Vestrum，以及 Aetion 平台），附一個藥物X 範例與能做的設計。完整總表、以及國際資料來源的延伸說明與參考文獻都在最後。

資料庫特性 → 撐得起哪些設計

近乎全民的全國理賠資料

全人口理賠（每筆給藥＋診斷）最適合罕見結果與需要人內暴露變異的自身對照設計。撐得起：世代／病例對照（罕見事件）、SCCS 與 CCTC、PERR、序列試驗。弱點：檢驗值、臨床細節、處方的適應症。

含檢驗值與診斷的 EHR

電子病歷帶檢驗值、嚴重度與更豐富的診斷。撐得起：校正適應症混淆、主動對照新使用者（ACNU）、中介分析（有量到的中介／生物標記 M）。弱點：跨院完整度、樣本代表性。

長期可追溯

能追蹤成員多年（如達約 20 年）的資料庫，支援新使用者與盛行新使用者（PNU）設計、複製-設限-加權的持續策略、與長期結果。弱點：離開資料庫者的流失。

連結死亡與登錄

連結死亡與疾病登錄能做存活結果（存活型 RDD、CCW）與結果為死亡時的事件相依觀察期 SCCS。弱點：除非也連藥局，否則門診用藥細節有限。

生物資料庫／基因

把基因連到 EHR 的生物資料庫（如台灣人體生物資料庫、UK Biobank）能做工具變數／孟德爾隨機化，用基因變異當近似隨機的工具。弱點：自願者選擇、年齡範圍。

政策／資格切點

當資料庫記到政策日、給付門檻或年齡資格切點，就能借準隨機結構：RDD（明確切點）、DiD（政策＋對照組）、ITS（單一序列的時間趨勢）。

不同領域、不同資料來源 → 不同方法

藥物流行病學不是唯一。每個領域都有自己的招牌資料，而那份資料決定了你「能不能」用某種設計，只有彙總銷售資料就只能做生態學／時間序列，可連結個人的登錄資料才打得開自身對照與目標試驗。一份（不完整的）對照：

藥物暴露／銷售（跨國）

「IQVIA MIDAS」（涵蓋約 90 國的藥品銷售與用量）與稽核／用量資料是彙總、非個人層級：你看得到賣了多少、看不到誰吃了。撐得起：藥物使用研究、政策對處方影響的 ITS、生態學／跨國比較。弱點：個人結果、混淆，沒有人層級的因果對比。

抗微生物藥物／感染科

「點盛行率調查（Global-PPS）」、「ESAC-Net」、WHO 的「GLASS」記錄抗生素使用與抗藥性。撐得起：PPS 設計本身（盛行率快照）、抗生素管理介入的 ITS、使用 vs 抗藥性的生態學。弱點：追蹤個人隨時間；單一病人暴露的因果效果。

腫瘤／癌症登錄

「SEER」、各國癌症登錄（如台灣癌症登錄），常與理賠連結（SEER-Medicare）。期別、組織型、存活很豐富。撐得起：存活世代、依期別／年齡治療門檻的 RDD、中介（路徑上的生物標記）。弱點：未連結時的門診用藥、領先時間／偵測偏誤。

全球疾病負擔／生態

「GBD（IHME）」、WHO 全球衛生觀測站彙總各國各年的死亡與風險因子估計。撐得起：政策的生態學／跨國 DiD 與 ITS、比較風險評估。弱點：生態謬誤，群體層級的關聯不必然適用於個人。

疫苗安全監測

「VAERS」與 WHO「VigiBase」（自發通報），以及可連結的「疫苗安全資料連結（VSD）」。撐得起：SCCS 與 TND、序列安全監測、對結果樹的 TreeScan；自發通報的不相稱性分析。弱點：自發系統的低報與被刺激通報。

重症／ICU 高解析

「MIMIC-IV」、「eICU」、AmsterdamUMCdb：密集、有時間戳的生命徵象、檢驗、點滴。撐得起：時變治療設計（g-methods／邊際結構模型、CCW）、對逐分鐘照護的目標試驗模擬。弱點：單中心選擇、時間零點沒處理好就落入不死時間陷阱。

母嬰／圍產

連結母親與嬰兒、跨懷孕的出生／圍產登錄。撐得起：手足對照（家庭內自身對照，控掉共享的基因／環境）、陰性對照、孕期暴露的目標試驗模擬。弱點：母體疾病本身的適應症混淆。

自發通報／安全訊號

「FAERS」（美國）與 WHO「VigiBase」，任何藥的自發不良事件通報。撐得起：產生假說的訊號偵測：不相稱性（ROR／PRR）、對事件階層的 TreeScan、處方瀑布的 PSSA。弱點：沒有分母、通報偏誤，訊號要在正規世代裡確認。

環境暴露

空污監測、氣象與區域層級暴露，依時間與地點連到健康紀錄。撐得起：急性效應的 ITS 與病例交叉（CCTC）、法規前後的 DiD、工具變數（風／逆溫）。弱點：暴露測量誤差、空間混淆。

藥物流行病學資料庫名錄（AsPEN 網路與夥伴）

整理自 AsPEN 資料庫名錄（phd-center.github.io/AsPEN）與 Sturkenboom & Schink（2020）。涵蓋與強項為約略值，供定位用。

資料庫	類型	涵蓋	強項／適合
東亞 · AsPEN 網路
台灣健保資料庫 NHIRD	理賠	~2300萬，>99%，自 2000	全國普查式理賠＋現含檢驗／影像；罕見結果、自身對照、序列試驗
台灣長庚 CGRD	多院 EHR	~150萬，自 2011	檢驗值與臨床細節→適應症校正、ACNU、中介
台灣人體生物資料庫 TWB	生物資料庫	~20萬（目標百萬）	基因＋生活型態＋臨床→工具變數／孟德爾隨機化
韓國 HIRA／NHIS-NHID	理賠	~5000萬，全國	全國理賠；NHIS 另連投保與健檢
日本 NDB／JMDC	理賠	NDB ~1.2億；JMDC ~1350萬	NDB 近全日本；JMDC 可追溯約 20 年→新使用者／PNU／持續策略
香港 CDARS	全港 EHR	~700萬公營，自 1995	全港住院 EHR；臨床細節＋連結
國際夥伴（對照基準）
英國 CPRD／THIN	基層 EHR	CPRD ~6000萬（連 HES、ONS）	豐富基層＋連結→多數設計，含 SCCS 範例
UK Biobank	生物資料庫	~50萬，40–69 歲	基因＋影像＋EHR→工具變數／孟德爾隨機化
蘇格蘭 ISD	全國 EHR	~540萬，全人口	給藥＋住院＋死亡→存活、自身對照
荷蘭 PHARMO	多源連結	~700萬（~40%），自 1999	連結藥局＋基層＋住院→新使用者、主動對照
芬蘭 FinReg	理賠＋登錄	~550萬，全人口，自 1972	處方＋出院＋死因→長期、存活
澳洲 PBS／VLHD	理賠（＋連結）	PBS 10% 抽樣；VLHD 全省	補助給藥；VLHD 另連住院＋死亡
美國 Medicare／Medicaid	理賠	Medicare 20%（~1300萬）；Medicaid ~7000萬	老年／低收入理賠；量大，但族群特定

跨區域網路（如 AsPEN, NeuroGEN）會把同一套協定跑在上述多個資料庫上再做合併分析，以單一資料庫的深度換取廣度、可推論性與可重複性。

怎麼選：同一個藥物X 問題，多種攻法

整個工具箱我們只問一個因果問題，用通用的說法就是藥物X 真的能改善某慢性病的結果嗎？ 最理想的做法是隨機試驗，但我們常常做不到。於是多種真實世界證據／準實驗設計，各自從不同的地方「借」一點近似隨機的變異來回答。這裡把它們並排，幫你挑出你的資料撐得起的那一個。

每一種設計，各自把「未校正偏誤」修回真值（按家族分組；中介分析還原真正的直接效果，可轉移性／外部對照還原目標族群的效果，最後一個家族則用遺傳工具與濕式實驗做三角驗證）

每種方法的真值在不同的尺度上（效果差、勝算比、率比、水準變化……），所以這裡把每個估計都除以 它自己的真值：1.0＝完全命中。琥珀色＝未校正比較（被混淆／不死時間／易感者耗竭從 1.0 帶偏）；青色＝該方法校正後（貼回 1.0 附近）。長條依設計家族分組（借外生變異・借時間・自身對照・目標試驗模擬・主動對照新使用者・抽樣・代理／陰性對照・機制／中介），不同的還原真值方式，最後都落在 1.0 附近。

這些設計其實都一樣的地方

同一家族、同一套邏輯

每一種都在「假裝」做隨機試驗。沒有一個真的隨機分派誰用藥，而是各自找到一段近似隨機的變異（或自身對照／抽樣的把戲）來頂替。
每一種都押在一條不可檢驗的核心假設上。排除限制、連續性、平行趨勢、無同步混淆趨勢、無同時事件、時間不變混淆、序列可交換、對照藥同適應症、時間條件可交換，每種設計都靠一條無法用資料證明的前提，外加可檢驗的佐證。所以每個方法都配一個 ④ 假設儀表板，一定要跑。
多數都能用 ML 強化（⑤），且有好幾個現在真的會跑 scikit-learn。用彈性模型處理輔助部分、用交叉擬合當安全帶， IV、RDD、DiD、ITS、CC、SCCS、ACNU、PNU、MED、PS 都有真的 scikit-learn 示範；TiT 與 PERR 的文獻目前沒有現成的 AI 藥方。

另一類：用實驗與遺傳做三角驗證（wet lab ＋ MR）

當觀察性校正還不夠時，用一個「以不同方式出錯」的方法佐證

上面的設計都是從觀察性資料裡擠出因果，因此共享同一個弱點，殘留的未測混淆。最有說服力的因果主張會做三角驗證，把偏誤互不相關的方法擺在一起，如果它們指向同一個答案，就不太可能只是同一個假象。觀察性工具箱之外，有兩個互補的類別：

孟德爾隨機化（MR）：遺傳工具

MR 就是把工具變數的工具換成暴露的遺傳變異（或多基因分數）。等位基因在受孕時就分派（相對於後天生活型態／混淆近似隨機）且終生固定，所以一個有效的遺傳工具沒有混淆、也沒有反向因果。IV 的三條假設照舊，相關性（變異能預測暴露，小心弱工具）、獨立性（變異與結果之間沒有混淆）、排除限制（變異只透過暴露影響結果，最大威脅是多效性 pleiotropy）。雙樣本 MR 用 GWAS 彙總統計；敏感度工具有 MR-Egger、加權中位數、MR-PRESSO。工具：R TwoSampleMR、MendelianRandomization。

看 MR 完整 ①–⑥ 六個分頁 →

實驗室（wet lab）實驗：機制與操弄

實驗室與動物實驗能給觀察性資料給不了的東西，刻意操弄暴露、其餘維持不變（基因剔除／嵌入、細胞株劑量反應、隨機分派的動物模型）。它們建立機制與方向性，讓流行病學的關聯在生物學上可信，也能反駁一個被混淆的訊號。它們的限制正好和流行病學相反，內部效度高、但對人體與真實劑量的可轉移性不確定。正因如此兩者很搭：人體觀察估計與實驗機制若一致，就是「偏誤不重疊」的強證據。

看 Wet lab 完整 ①–⑥ 六個分頁 →

上面那張圖裡，MR 與 wet lab 是最後一個家族：未校正的觀察性關聯被混淆，而遺傳工具估計與實驗結果則從觀察性設計到不了的方向，把真值（≈ 1.0）還原回來。

比較數字之前：注意效果尺度（可塌縮性 collapsibility）

不是每種效果量都能直接相比

這些設計回報的效果在不同尺度上，而尺度本身會影響你該怎麼解讀「校正後」的估計。一個效果量若是可塌縮（collapsible），代表全體（邊際）效果是各次群效果的合理平均，所以校正一個不是干擾因子的變項，目標不會改變。若是不可塌縮（non-collapsible），則邊際與條件效果就算完全沒有混淆也會不同，數字會單純因為你多放了共變項而漂移。

可塌縮，風險差／水準差（DiD、ITS）、風險比與率比（PERR、SCCS），以及 AFT 加速因子（RDD 存活 ③）。邊際數字所言即所是。
不可塌縮，勝算比 OR（CC、TiT（估的是母體層級的因果勝算比）、Universal DiD，以及 CCTC，它原生估的是條件勝算比 OR，只有在罕見事件近似下才讀成率比）與風險比 HR（CCW 存活、RDD 經 Cox 的存活、ACNU／PNU）。校正後的 OR／HR 變動可能是尺度的假象，不一定代表混淆被修掉；HR 還內建隨時間的選擇（體質弱者先失敗）。
實務建議，(1) 只比較同尺度的估計；上面那張「÷自己的真值」圖就是用正規化每個方法來迴避這問題。(2) 不要把「校正後 OR／HR 變了」直接讀成「混淆處理好了」，這個推論只對可塌縮的量成立。(3) 想要一個邊際、好解讀的存活（time-to-event）因果效果時，可塌縮的 AFT 加速因子很有吸引力（Crowther、Royston & Clements 2023），見 RDD ③。

同一個藥物X 問題，多種「借隨機」的方式（按家族）

方法	這個工具裡的藥物X 情境	「隨機」從哪借	最關鍵、不可檢驗的假設
家族 · 借外生變異（工具／斷點）
IV	近乎隨機的醫師用藥偏好，推了一部分病人去用藥物X	一個真正外生的工具（醫師偏好）	排除限制：偏好只透過「用藥物X」影響結果
RDD	藥物X 只在檢驗值超過門檻時才給付	分數上的明確門檻（檢驗值）	連續性：剛好門檻上下的人其他條件相同
家族 · 借時間（政策時點／前後趨勢）
DiD	某些醫院在某個時點把藥物X 納入常規	時間：導入在已知時點對部分醫院開啟	平行趨勢：沒政策時兩組會一起變
ITS	某體系在已知月份把藥物X 納入處方，逐月追蹤結果	時間：介入前趨勢外推當反事實	導入的同時沒有別的事也發生
PERR	病重者較常用藥物X；比較用 vs 未用者在用藥前後的事件率	同一群人「用藥前」的率比當混淆基準	混淆時間不變且乘法
TiT	藥物X 的使用率隨季逐漸上升，不同族群快慢不同	藥物X 使用率隨時間、跨層不同的趨勢	沒有與使用趨勢同步的未測混淆趨勢
家族 · 自身對照（同一個人前後比）
CCTC	同一人「急性事件前的危險窗」vs「更早的參考窗」，且暴露盛行率隨日曆時間漂移	同一人前後比＋對照序列把暴露時間趨勢除掉	參考窗可交換、時間趨勢扣得對
SCCS	只用發生過事件的人，比較他們「用藥後危險窗」vs「自己其他時間」	條件在「人」，所有時間不變因子相消	事件不改變日後的暴露機率
家族 · 目標試驗模擬（持續／點治療策略）
CCW	比較動態策略：早用 vs 晚用藥物X（或持續 vs 停藥）	對齊時間零點＋對人為設限做 IPCW（g-methods）	序列可交換，無未測的時變混淆
Seq	點決定（現在用藥物X vs 不用）；每個資格月開一場模擬試驗，再合併	在每個資格時點模擬一場試驗、對齊時間零點	每場模擬試驗內的基線可交換
家族 · 主動對照新使用者世代（同適應症的對照藥）
ACNU	藥物X 的新使用者 vs 同類對照藥的新使用者（同適應症）	同適應症的主動對照＋明確的新使用者時間零點	對照藥同適應症、且對該結果中性
PNU	把已用藥物X 一段時間的人（盛行使用者）依「距起始時間」對齊納回來	時間條件配對＋時間條件傾向分數	時間條件可交換、且拿得到暴露起始史
家族 · 抽樣設計／預防效力（依結果或求醫檢驗者做有效率抽樣）
CC	找有事件的人（病例）vs 沒事件的人（對照），再回頭看用藥物X 史	依結果對「模擬目標試驗的世代」做有效率抽樣，再校正	對照代表來源族群；已測混淆校正
TND	求醫且接受檢驗的人之中：目標陽性為病例、陰性為對照，比兩者的藥物X 使用勝算	條件在「有來檢驗」這個選樣，陰性對照讓就醫傾向相對用藥物X 非差別	對照病症中性、檢驗準確、相同症狀下就醫無差別
家族 · 代理／陰性對照（近端因果）
NC/PCI	就醫傾向（未測）同時影響用藥物X 與結果；你有陰性對照結果（用藥前事件）與陰性對照暴露	一對陰性對照，未測混淆的代理（A 不影響 W、Z 不影響 Y）	陰性對照的「無因果」＋混淆橋／完備性
家族 · 機制（接在上面任一設計之後的效果分解）
MED	已知有效果（藥物X → 結果）；你還量了一個中介 M（生物標記），位在 A → M → Y 的路徑上	不借，中介分析不是控制混淆的設計，而是把已知效果做分解	無未測的 M–Y（＋A–Y、A–M）混淆、且無暴露誘發的 M–Y 混淆，不可檢，隨機化 A 也換不到
家族 · 共變項校正／傾向分數／雙重穩健（已測共變項夠豐富）
PS	病重者較易用藥物X（適應症混淆）；用已測共變項建「用藥機率」（傾向分數）	不借外生變異，在已測共變項上重建平衡（配對／IPTW／重疊權重）	無未測混淆＋正性（重疊），傾向分數救不了沒量到的混淆
TMLE	同 PS 的情境，但你想更穩，同時配結果模型與傾向分數兩張網	同 PS（靠已測共變項）；估計上用雙重穩健（AIPW／TMLE），其一對就不偏	無未測混淆＋正性；且至少一個輔助模型正確（Super Learner 函式庫要夠）
家族 · 時變治療／g-methods（治療與混淆隨時間互相回饋）
G-methods	是否持續用藥逐期變動；時變的疾病狀態受過去用藥影響、又預測未來用藥與結果（用藥-疾病回饋）	不借外生變異，序列校正：標準化（g-formula）或反機率加權（MSM）；不能直接「條件在 Lₜ」	序列可交換（無未測時變混淆）＋每時點正性＋模型正確
WCE	長期用藥物X（多劑、隨時間給）；效果如何隨「用藥的時間與累積」變化（最近一劑 vs 很久以前的劑）	不借外生變異，把暴露史用「從資料學出的權重曲線」加權成摘要再估效果	暴露史量得準、時間窗夠長、風險模型形式正確，且最關鍵，無時變的適應症混淆
家族 · 訊號偵測（產生假說的篩檢，不是單一估計）
PSSA	用藥物X 後，是否更常開始用某種「標記藥」（處方瀑布）？只看在一個時窗內藥物X 與該藥都新起始的人	自身對照，時間不變混淆在個人內相消；只需用 SRnull 除掉日曆趨勢	瀑布方向合理、趨勢建模正確、新使用者、時間窗合適
TreeScan	用藥物X 對「一整棵分層的不良事件（ICD 樹）」做安全性篩檢，哪些結果節點的超額極端到不像「藥物X 沒作用」的世界	不估單一效果，用「打亂暴露標籤的排列虛無」當對照，掃描整棵樹找最極端節點（已控多重比較）	樹有意義、各節點基準為常數、無未建模混淆（否則排列虛無不對）
家族 · 可轉移性／外部對照（借外部資訊，再校正「誰不一樣」）
Transportability	藥物X 的效力是在某個族群的（隨機）研究裡量到的，但你的目標族群效果修飾子分布不同（例如更年長、共病更多）	不是用來校混淆，研究本身已無偏；借的是已測效果修飾子的分布，用來把效果加權／標準化到目標族群	條件可轉移性：兩族群間有差異的效果修飾子全部都測得到，且兩者分布有重疊
External control	單臂藥物X 研究（全部用藥、沒有同期對照）；你借一個外部／歷史的未用藥世代當對照臂	借的是整個對照臂，再用標準化／傾向加權把外部對照校到試驗的共變項分布	扣掉已測共變項後外部對照可交換、無時代／來源漂移、結果定義一致，且有重疊
家族 · 借外生變異：MR（孟德爾隨機化）就是「以基因為工具」的 IV
MR	不用醫師偏好，而是用一個會提高暴露機率（或代理暴露）的遺傳變異當工具，問暴露本身是否影響結果	受孕時的隨機：等位基因相對於生活型態／混淆近似隨機分派且終生固定（以遺傳變異為工具的 IV）	IV 三條，相關性、獨立性、排除限制（無多效性：變異只透過暴露影響結果）
家族 · 數位孿生（模型預測的對照軌跡）
Digital twin	用對照／歷史病人建預後模型，預測每位治療病人「未治療」的軌跡；效果＝實際值減去預測的孿生	向預後模型借精準度／比較對象（PROCOVA 共變項，或合成對照臂），借的不是隨機	預後模型無偏、校準良好、可轉移到當前病人（它本身修不了未測混淆）

各需要什麼資料、答案是關於誰

方法	資料裡需要有什麼	答案是關於誰（估計目標）
家族 · 借外生變異
IV	一個合格的工具變數（通常最難找）	被工具推動的順從者 LATE
RDD	一個帶明確資格規則的運行變數	Sharp：斷點處 LATE；Fuzzy：斷點處順從者 LATE
家族 · 借時間（政策時點／前後趨勢）
DiD	單位×期別的面板，含對照組	介入社區的平均處置效果（ATT）
ITS	一條序列、介入前後都有許多時間點	該母體的水準與斜率變化
PERR	分組的事前／事後期事件數與人時	處置者的因果率比
TiT	多期個體資料、罕見結果、夠強的使用趨勢	母體層級的因果勝算比（≈相對風險）
家族 · 自身對照
CCTC	急性事件＋多時窗的短暫暴露紀錄；暴露有日曆時間趨勢	個人內勝算比（已扣掉時間趨勢）
SCCS	只要發生過事件的人；暴露有明確的危險時窗	個人內的相對速率（IRR）
家族 · 目標試驗模擬
CCW	個體層資料、時變的治療過程、事件時間	持續／動態策略（早 vs 晚）的效果
Seq	個體層資料、在多個時點陸續符合資格	點治療決定的效果（跨試驗合併）
家族 · 主動對照新使用者世代
ACNU	同一適應症兩種藥的新使用者世代，含共變項	A 相對於主動對照藥 B 的效應
PNU	含盛行使用者的世代，含距起始時間與起始史	含盛行使用者族群中 A vs B 的率比
家族 · 抽樣設計／預防效力
CC	病例＋代表來源族群的對照，含暴露史	勝算比（結果罕見時 ≈ 相對風險）
TND	求醫且做了檢驗的人，含檢驗結果（目標陽／陰）與藥物X 使用史	預防效力 = 1 − 勝算比
家族 · 代理／陰性對照（近端因果）
NC/PCI	治療、結果、共變項＋一個陰性對照結果（NCO）與一個陰性對照暴露（NCE）	在未測混淆下的因果效應（用陰性對照對近端辨識）
家族 · 機制（分解）
MED	治療 A、量在 A 之後 Y 之前的中介 M、結果 Y、共變項 X（每人一列）	把總效果拆成自然直接 NDE ＋自然間接 NIE，以及被中介比例
家族 · 共變項校正／傾向分數／雙重穩健
PS	治療、結果、與一組夠豐富的已測共變項（每人一列）	在已測共變項可交換下的平均處置效果（ATE／ATT／重疊族群）
TMLE	同 PS（治療、結果、豐富共變項），適合搭機器學習輔助模型	平均處置效果（半參數有效率、雙重穩健的估計）
家族 · 時變治療／g-methods
G-methods	個體層、時變治療與時變共變項的縱貫資料、事件時間	一個（持續／動態）治療策略的反事實效果
WCE	計數過程（start, stop, event）格式、每區間記錄劑量的逐時暴露史	一段暴露史（含時間形狀）對風險的效果，外加權重曲線
家族 · 訊號偵測（產生假說）
PSSA	同一群人兩種藥的新起始日期，一段觀察窗	校正趨勢後的「先後不對稱」比（aSR），作為 A→B 訊號
TreeScan	暴露 vs 否，以及落在一棵階層樹上的多種結果（如 ICD 碼）	不是單一效果，而是「哪些結果節點有訊號」（控制多重比較後）
家族 · 可轉移性／外部對照
Transportability	研究的個體層資料（治療、結果、效果修飾子）＋目標族群的效果修飾子分布	目標族群裡的效果（用標準化／選樣反勝算加權）
External control	一個治療的（單臂）世代＋一個外部未治療世代，含共同的預後共變項	試驗族群的治療效果（標準化／IPSW；貝氏動態借用）

決策樹：點一點，挑出最適合的設計

建構在藥物流行病學的「錨點（anchor）」取向上，把常見研究設計與本工具箱的方法（含中介分析、可轉移性與外部對照）合進同一棵可點擊的樹。順著你的研究情境一題一題點下去，最後會落在最適合的建議。✓＝本工具箱已實作（可直接前往）；↗＝延伸設計，供參考。前三個錨點用來選單一研究的設計；第四個錨點（D · 證據錨定）高一層，適用於「答案主要來自別人已經做過的研究」：可以是把多篇合併（系統性回顧與統合分析、網路統合分析），也可以是借一篇補上你自己研究缺的那一塊（只有治療臂時借外部對照臂，或把結果轉移到你的族群）。其餘跨方法主題（因果機器學習、缺失資料、群組軌跡模型、量化偏誤分析、多準則決策分析、模糊集質性比較分析）屬於另一層、不在這棵樹上，請從方法下拉選單選取。

✓ 本工具箱已實作（可點擊前往） ↗ 其他延伸設計，供參考

鄰近取向：在因果推論「旁邊」，不在其中

本工具箱有幾個工具，並不是「從資料估計因果效果」的設計，它們做的是決策或製劑比對。它們不放進主要的因果選單、也不在上面那棵樹裡，但各自仍保有完整的 ①–⑥ 教學分頁，點下面任一個打開。（濕式實驗同樣不在樹上，但它的角色是三角驗證的夥伴，見上方 wet lab ＋ MR 那一段。）

MCDA · 多準則決策分析

把多個衝突準則用權重彙整成可比較分數來排序選項的決策工具。

看完整 ①–⑥ 六個分頁 →

fsQCA · 模糊集質性比較分析

以集合論找「哪些條件組合對結果充分／必要」的組態分析。

看完整 ①–⑥ 六個分頁 →

BA/BE · 生體相等性

隨機 2×2 交叉的人體藥動試驗，比 Cmax／AUC 是否落在 80–125%。

看完整 ①–⑥ 六個分頁 →

RDD 的「局部隨機化」會不會其實就是 IV？

很好的直覺，而且大致上是的，尤其是模糊 RDD（fuzzy RDD）。在局部隨機化的講法裡，「剛好落在門檻上方還是下方」在一個很窄的窗內被當成近似隨機分派，這正是 IV 裡那個隨機工具 Z 扮演的角色。

在模糊 RDD 中，跨過門檻並不百分百決定處置，只是改變了拿到處置的機率。這讓「是否跨過門檻」成為一個真正的工具變數：在局部滿足相關性與排除限制，估計式就是一個只在門檻附近成立的 2SLS／IV。所以模糊 RDD 其實就是「把門檻當工具」的局部 IV。

真正的差別在於「隨機」是從哪裡借來的。IV 的工具可以來自任何地方、可能推動廣大的母體； RDD 的「工具」只有門檻這一個點，只在很薄的窗內近似隨機，所以答案天生是局部的。而銳利 RDD（sharp RDD）比較不像 IV：那裡跨過門檻會百分百決定處置（沒有「順從者 vs 反向者」的第一階段），所以更像門檻旁的一場小型隨機試驗，而不是 IV。

一句話總結

這裡每一種設計都在「假裝」做隨機試驗，各自從不同的地方借「可比性」，一個隨機推力或門檻（IV、RDD）、政策時點或前期趨勢（DiD、ITS、PERR、TiT）、病人自己當對照（CCTC、SCCS）、模擬試驗裡對齊的時間零點（CCW、Seq）、一個主動對照藥（ACNU、PNU），或依結果做有效率的抽樣（CC）。每種都依賴一條無法完全檢驗的假設，所以一定要跑它的 ④ 儀表板。你手上有什麼，工具、門檻、對照組、時間序列、自身對照的時窗、對照藥、用藥起始日，就決定你能用哪一種。而當兩三種不同設計都指向同一個答案時，你就能更有信心。

孟德爾隨機化：讓大自然替你做隨機試驗

我們想知道某個暴露（例如終生的 LDL 膽固醇）是否導致某疾病。要做一個從出生就隨機分配膽固醇的真實試驗是不可能的。但基因在受精時幾乎是隨機分發的，所以一個會把膽固醇往上推的遺傳變異，就像一台微型的天然隨機分配器。孟德爾隨機化（MR）把這類變異當成工具變數：若變異提高了暴露、又按比例提高了疾病，那就表示是暴露在發揮因果作用。

工作流程

挑選與暴露穩健相關的遺傳變異（SNP）→ 取得每個變異對暴露的效果（β_X）與對結果的效果（β_Y），通常來自兩個大型 GWAS → 每個變異的比值 β_Y/β_X 就是一個因果估計（Wald 比值）→ 用逆變異數加權（IVW）把它們合成一個數字 → 跑敏感度方法（MR-Egger、加權中位數）確認答案沒有被不符合假設的變異帶偏。

為什麼基因能當工具

你的基因型在受精時就固定、且在人群間大致隨機洗牌（孟德爾定律），所以它通常先於、也獨立於那些混淆一般研究的生活型態與疾病因素。這讓一個相關的變異成為可信的自然實驗。

一個變異 → 一個 Wald 比值

若一個變異把暴露提高 β_X、把結果提高 β_Y，則暴露對結果的隱含因果效果就是比值 β_Y / β_X。每個變異各給一個比值；有效的變異們應該彼此一致。

用 IVW 合併

把許多變異的 β_Y 對 β_X 畫出來，這些點應落在一條過原點的直線上；它的斜率就是 IVW 因果估計。標準誤較小的變異拿到較大的權重。

看專有名詞解釋

多效性 horizontal pleiotropy

一個基因常常不只做一件事。水平多效性是指一個變異透過暴露以外的某條路徑影響結果，例如一個膽固醇變異同時獨立地影響發炎、而發炎本身又影響心臟病。這條額外路徑破壞了 MR 的關鍵「排除」規則：變異不再只透過暴露影響結果，於是它的 Wald 比值被汙染。在散佈圖上，有多效性的變異會偏離那條過原點的直線；若很多變異如此，IVW 斜率就有偏。MR-Egger 的處理方式是允許直線有不為 0 的截距，而這個不為 0 的截距本身就是「有多效性」的警訊。

互動式 MR：讀出因果斜率，再看多效性怎麼讓它偏掉

每個點是一個遺傳變異：水平位置是它把暴露提高多少（β_X），垂直位置是它把結果提高多少（β_Y）。當工具有效時，這些點會沿著過原點的直線排好，而那條線的斜率就是因果效果（IVW 估計）。把選單切到「部分多效性」，會有幾個點偏離直線，它們透過第二條路徑推動結果，於是 IVW 斜率有偏；但 MR-Egger 允許直線不從原點出發，它不為 0 的截距就標記出多效性。

工具變數情境

每個點是一個遺傳變異：x＝它對暴露的效果、y＝它對結果的效果。過原點直線的斜率即 IVW 因果估計；MR-Egger 截距不為 0 代表有多效性。合成教學資料。

資料分析：跑一次兩樣本 MR

步驟

兩樣本 MR 從兩個獨立的 GWAS 讀出兩個效果量。① 從暴露 GWAS 挑出與它穩健相關（達全基因組顯著）的變異，並做修剪使彼此不相關（LD clumping）。② 從結果 GWAS 取出同一批變異的效果。③ 調和，使兩邊效果都對應同一個等位基因（弄錯股向會悄悄翻轉正負號）。④ 算出每個 Wald 比值並以 IVW 合併。⑤ 再用 MR-Egger 與加權中位數重跑，並檢定 MR-Egger 截距是否有多效性。

程式（SAS · R · Stata）：兩樣本孟德爾隨機化

出處 — R 使用 MendelianRandomization 套件的 mr_input() → mr_ivw()／mr_egger()／mr_plot()，呼叫方式同該套件官方 vignette（CRAN: package=MendelianRandomization）。

文件與套件： MendelianRandomization

這是可直接在可下載的 mr_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：snp, beta_exp, se_exp, beta_out, se_out, eaf）。

SAS — 以加權 PROC REG 做 IVW

/* IVW = weighted regression of beta_out on beta_exp through origin, w=1/se_out^2 */
proc import datafile="mr_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
data d; set d; w = 1/(se_out*se_out); run;
proc reg data=d;
    weight w;
    model beta_out = beta_exp / noint;
run;
quit;

無截距加權迴歸的斜率就是 IVW 因果估計值；加入截距就是 MR-Egger。

R — MendelianRandomization

# IVW and MR-Egger from summary statistics, plus scatter plot
library(MendelianRandomization)
d <- read.csv("mr_sample.csv")
obj <- mr_input(bx = d$beta_exp, bxse = d$se_exp,
               by = d$beta_out, byse = d$se_out)
mr_ivw(obj)
mr_egger(obj)
mr_plot(obj)

mr_input() 整理摘要統計量；mr_ivw() 與 mr_egger() 給出因果估計值；mr_plot() 繪製 SNP 散布圖。

Stata — 以加權 regress 做 IVW

* IVW = weighted regression through the origin, analytic weights 1/se_out^2
import delimited "mr_sample.csv", clear case(preserve)
gen w = 1/(se_out^2)
regress beta_out beta_exp [aw=w], noconstant
* add a constant for MR-Egger: regress beta_out beta_exp [aw=w]

加上分析權重與 noconstant 的 regress 就能重現 IVW 斜率；若有安裝 mrrobust 套件，也可以用 mregger。

這個 MR 可不可信？工具三條件，加上敏感度工具

MR 就是工具變數，所以它依賴同樣的三條規則，相關性、獨立性、排除限制，只是用遺傳的語言來讀。只有第一條能完全由資料證明，其餘兩條靠敏感度分析來防守。

① 相關性，當心弱工具

變異必須確實能撼動暴露。弱工具（F 統計量偏低，經驗法則 F < 10）會把兩樣本 MR 拉向虛無、並放大變異。請使用達全基因組顯著的變異，並報告 F 統計量或解釋的變異比例。

② 獨立性，族群分層

變異必須獨立於暴露–結果關係的干擾因子。主要威脅是族群分層：祖源差異讓基因型與疾病一起群聚，偽造出一個遺傳效果。請在單一祖源內分析，並校正遺傳主成分。

③ 排除限制，多效性與檢測法

變異只能透過暴露影響結果，水平多效性會違反它。沒有檢定能完全證明，但 MR-Egger（截距不為 0 即標記）、加權中位數（過半權重來自好工具時仍有效）與 MR-PRESSO（偵測並剔除離群變異）三者一起對答案做壓力測試。

機器學習與 MR 的交會處（以及尚未交會處）

MR 的可信度來自設計，基因是大自然的隨機分配器，而不是來自任何花俏的估計器。機器學習多半出現在邊緣：挑選與清理工具、以及找出離群點。它們都救不了壞掉的排除假設，所以請把這些當成整理工作，而不是因果魔法。

工具挑選／降維

面對數千個候選變異與數百萬個相關，懲罰迴歸（LASSO）與相關方法可幫忙挑出穩定、近乎獨立的工具集合，或把許多弱變異彙總起來。有用，但在「用來檢定的同一份資料」上做挑選會引入勝者詛咒偏誤。

MR-PRESSO，離群偵測

MR-PRESSO 是 MR 中最成熟的「資料驅動」工具：它標記出 Wald 比值異常（很可能有多效性）的個別變異、移除它們、再重新估計。它是有用的敏感度檢查，但「剔點」本身就是一種建模選擇，過度使用反而會使結果有偏。

一個重要提醒

目前沒有任何成熟的 ML 方法能把無效工具變成有效工具。彈性模型能精修工具挑選、找出離群，但因果識別仍完全靠相關性、獨立性與排除限制。一個很會預測結果的模型，不等於一個因果效果。

「如果……」對一個 MR 研究做壓力測試

MR 的招牌數字，好不好全看它的假設。我們逐一走過最常推翻 MR 結論的三種失敗，以及對應的防守設計。

如果有多效性？

若變異透過第二條路徑影響到結果，IVW 就有偏、散佈點會偏離過原點的直線。把 IVW 與 MR-Egger（看它的截距）、加權中位數與 MR-PRESSO 互相比較：若大致一致，結論就穩健；若彼此分歧，就別信 IVW。

如果工具很弱？

低 F 的工具會把兩樣本估計收向 0、並把區間拉寬，於是一個真實效果可能看起來像虛無。請報告 F 統計量、優先使用達全基因組顯著的變異，並盡量在獨立樣本交叉驗證，以評估勝者詛咒與弱工具偏誤。

如果因果是反向的？

也許是疾病改變了暴露，而非反過來。雙向 MR 把暴露與結果對調再跑一次分析，而 Steiger 檢定檢查每個變異對暴露的解釋是否多於對結果的解釋，兩者一起幫忙釘住箭頭的方向。

數位孿生：為每位病人預測一條「對照」軌跡

數位孿生是一個預後模型，用豐富的歷史與對照臂資料訓練，預測每位病人在對照（不治療）下的結果會是多少。接著把治療效果讀成實際值減去預測的孿生值。這條孿生可以當作預後共變項調整（PROCOVA）、外部／合成對照臂，或用來跑虛擬（in-silico）試驗。重點是：孿生本身不消除任何混淆，它借的是精準度與一個比較對象，其有效性完全取決於預後模型是否無偏、且可轉移到你套用的病人身上。

工作流程

在對照／歷史病人上訓練一個預後模型，用基線共變項預測未治療結果 Ŷ₀。為每位當前病人產生孿生 Ŷ₀。接著或者 (a) 把實際 Y 與 Ŷ₀ 對比來估效果，或者 (b) 把 Ŷ₀ 當成單一、強力的共變項帶入（PROCOVA），以縮小隨機對比的變異。最後，先在留存的對照資料上驗證孿生的校準，再信任它。

① 預後共變項調整（PROCOVA）

在隨機試驗裡，把數位孿生預測 Ŷ₀ 當成事先指定的共變項加入。隨機化本身已保證無偏；孿生只是吸收預後變異，於是同一個效果能用更窄的區間估出（同樣檢力下樣本更少）。

② 外部／合成對照臂

當同期對照稀缺（罕病、腫瘤），預測的孿生充當以模型為基礎的對照臂，把每位治療病人對比到自己預測的未治療軌跡。此時孿生取代了隨機化，因此預後模型必須獨自承擔可比性的全部重擔。

③ 虛擬（in-silico）試驗

為整個虛擬世代產生孿生，可模擬未治療軌跡、壓力測試設計、並在真實試驗之前或同時預測結果，對規劃很有用，但好壞完全取決於背後的生成式預後模型。

看專有名詞解釋

數位孿生 digital twin

針對個別病人、由模型預測的反事實對照：在不治療下、依其基線特徵預期會有的軌跡或結果。它是預測而非觀測，因此會繼承產生它的模型的一切偏誤。

預後分數 prognostic score

基線共變項的一個摘要 Ŷ₀，用來預測未治療結果。對它做調整（PROCOVA）是傾向分數的「結果模型版孿生」：在隨機試驗能提升精準度、在觀察性研究可支援標準化，但本身並不控制混淆。

互動：看孿生模型有偏時，估計效果如何漂走

這裡是某位病人的實際（接受治療）軌跡，與模型預測的數位孿生對照軌跡。兩者間的垂直落差就是估計的治療效果。拖動滑桿讓孿生模型更有偏或更無偏：當孿生偏離真實對照軌跡時，估計效果就偏離真值，即使實際治療完全沒變。

數位孿生模型偏誤 0.0

青色＝病人實際（接受治療）的結果隨時間變化；灰色虛線＝數位孿生預測的「對照」軌跡；兩者落差即估計的治療效果。模型一旦有偏，估計就算治療沒變也會偏離真值。合成教學資料。

資料分析：建立孿生，再做對比或調整

步驟

（1）在對照／歷史病人上，為未治療結果訓練一個預後模型。（2）用基線共變項為每位當前病人預測孿生 Ŷ₀。（3）把效果估成治療組的 mean(實際 − Ŷ₀)，或把 Ŷ₀ 當共變項帶入（PROCOVA 式的 g-computation）。（4）信任這個對比前，先在留存的對照資料上驗證 Ŷ₀ 的校準。

程式（SAS · R · Stata）：數位孿生／預後分數校正對照

文件與套件： Schuler et al. 2022 (Stat Biopharm Res)

這是可直接在可下載的 dt_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, source, arm, x1, x2, x3, y）。

SAS — 預後模型後做 ANCOVA

/* read the sample file */
proc import datafile="dt_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* fit prognostic model on historical controls, score everyone */
proc reg data=d outest=b noprint;
    where source="historical";
    model y = x1 x2 x3;
run;
proc score data=d score=b out=sc type=parms predict; var x1 x2 x3; run;
/* ANCOVA on the concurrent trial using the prognostic score */
proc glm data=sc;
    where source="trial";
    model y = arm MODEL1 / solution;
run;
quit;

PROC REG 建立預後分數；PROC GLM 對試驗臂做 ANCOVA。

R — lm() + predict() ANCOVA

# read the sample file
d <- read.csv("dt_sample.csv")
# prognostic model of control outcome on historical controls
pm <- lm(y ~ x1 + x2 + x3, data = subset(d, source == "historical"))
# prognostic score = predicted control outcome for everyone
d$progscore <- predict(pm, newdata = d)
# ANCOVA on the concurrent trial, adjusting for the prognostic score
tr <- subset(d, source == "trial")
fit <- lm(y ~ arm + progscore, data = tr)
print(summary(fit))
print(confint(fit, "arm"))

預後分數在不揭盲同期結果的情況下提升治療估計精準度。

Stata — regress + predict

* read the sample file
import delimited "dt_sample.csv", clear case(preserve)
* prognostic model on historical controls, then score everyone
regress y x1 x2 x3 if source=="historical"
predict progscore, xb
* ANCOVA on the concurrent trial
regress y arm progscore if source=="trial"

predict, xb 產生預後分數；regress 給出校正後的臂效果。

這條孿生可不可信？三道體檢

① 無偏且校準良好

預後模型必須在整個共變項範圍內無系統性誤差地預測未治療結果：在留存對照上，預測 Ŷ₀ 應平均、且在每個水準都與實際對照結果相符。校準不良的孿生會讓所有以它為基礎的對比都偏。

② 可轉移到當前族群

模型通常是在不同年代、場域或族群上訓練的。若標準照護、病例組成或量測自訓練後已改變，Ŷ₀ 就不再描述你的病人未治療軌跡，把它當對照臂會重新落入歷史對照的經典陷阱。

③ 它修不了未測混淆

當孿生取代同期對照時，有效性完全押在預後模型上，它不控制任何未測混淆，且暴露於迴歸到平均與模型設定錯誤。若僅作為隨機試驗中的精準度調整（PROCOVA），這些風險就溫和得多。

用 AI 強化：孿生本來就是機器學習的產物

數位孿生本身就是機器學習方法：它的全部價值來自一個能精準預測未治療結果的預後模型。模型越豐富、校準越好，孿生能借的精準度（或可比性）就越多，但彈性同時放大了過擬合與資料漂移的風險。

① 彈性的預後模型

梯度提升、隨機森林、深度網路與生成式序列模型，能產生比線性模型銳利得多的孿生，捕捉非線性、高維的基線結構來預測每位病人的未治療軌跡。

② 交叉擬合與校準

用交叉擬合／樣本分割，讓每位病人的孿生來自沒在他身上訓練過的模型，並重新校準（isotonic／Platt）讓 Ŷ₀ 準確。雙重穩健估計式（AIPW、TMLE）把孿生與治療模型配對，在觀察性情境提供額外保護。

以人機協作建立預後模型（HACHI）

孿生的好壞完全取決於它的預後模型。HACHI（Feng 等 2026，npj Digital Medicine）以「人在迴圈、AI 代理人」的流程建立這類模型，並讓它完全可解讀，臨床醫師能審視哪些概念（包含從病歷文字挖出的）進入模型，提升孿生所仰賴的校準與信任。

③ 過擬合與資料漂移

彈性孿生可能擬合到雜訊（過度樂觀的預測），或在部署族群與訓練不同時悄悄退化（資料漂移）。以留存校準、事先指定孿生、與漂移監測來防範，孿生若是錯的，精準度毫無價值。

如果……？對數位孿生做壓力測試

數位孿生把效果估成「實際值減去模型預測的對照」。它可不可信，取決於那個預測是否校準、是否仍適用於今天的病人、以及它是被當成單純的精準度調整、還是對照臂的完全替身。三個「如果」把差別講清楚。

① 如果孿生校準不良？

若 Ŷ₀ 系統性偏高或偏低，「實際 − 孿生」的對比就剛好被那個誤差弄偏，連 PROCOVA 的精準度收益也會縮水。務必在留存對照上檢查校準，依賴孿生前先重新校準。

② 如果族群自訓練後已改變？

在較早年代或不同場域訓練的孿生，可能不再描述你的病人未治療病程（新標準照護、不同病例組成）。此時孿生不可轉移，當它取代同期對照時最危險，正是歷史對照陷阱。

③ 如果是調整 vs 當對照臂？

在隨機試驗中當共變項（PROCOVA）時，隨機化保證無偏，孿生只是增加精準度，是低風險的收益。當合成對照取代隨機化時，預後模型承擔全部辨識重擔，是強得多、且無法檢驗的假設。

缺失資料與多重插補

真實世界的資料常有缺失值：某個檢驗沒開、某個共變項沒記。你怎麼處理這些缺失值，會改變你的因果估計。妥當的做法通常不是把不完整的列直接刪掉。這一頁講三種缺失機制、常見的處理策略，並用一個即時示範看：刪列或用平均值填，會錯；而多重插補能把真值救回來。

三種缺失機制（Rubin）

MCAR missing completely at random

完全隨機缺失：缺失和任何事都無關，試管隨機破了。刪掉不完整的列不會偏（只是浪費資料）；但平均值插補仍會扭曲關聯。

MAR missing at random

隨機缺失：是否缺失取決於你有觀察到的東西（如病重、結果較高的人較常被檢驗）。這時刪列分析會偏；用上觀察到的變數做多重插補（或反機率加權）才有效。

MNAR missing not at random

非隨機缺失：是否缺失取決於那個沒被觀察到的值本身（最重的人根本沒來）。光靠資料沒有方法能修，需要敏感度分析與假設。

處理策略：從最差到最好

① 完整個案（整列刪除），只要有缺失值就把整列丟掉。簡單，但浪費資料、而且在 MAR 下會偏。② 單一插補（平均／中位數／單次迴歸），每個缺失值只填一個數。它低估了不確定性（信賴區間太窄），而用平均值填會把變數壓平、留下殘留混淆。③ 多重插補（MI／MICE），用一個含其他變數、也含結果的模型把每個缺失值填很多次，分別分析每份補完的資料，再用 Rubin 規則合併。在 MAR 下有效，且把不確定性也算進去。④ 模型法（FIML、對缺失做 IPW），其他同樣嚴謹使用觀察資料的做法。

當你無法假設 MAR：M-value

M-value：缺失資料偏誤的單一數字敏感度分析（Mathur 2023）

多重插補只有在資料是 MAR 時才有效，而 MAR 無法檢驗，因為你永遠看不到缺掉的值。M-value 是 E-value 的「缺失資料版」：它報出「缺掉的值要比 MAR 模型預測的偏離多少（也就是往 MNAR 的偏離要多強）」才能推翻你的結論。M-value 大，代表結果對合理的 MNAR 很穩；小，代表結果是靠 MAR 假設撐著。

用三種缺失機制來讀它，附例子：

MCAR：試管隨機破掉。缺失可忽略，用不到 M-value。
MAR：病重（已記錄的嚴重度較高）的人較常被檢驗，缺失只取決於已觀察的變數。此時 MI 有效，但前提是你假設 MAR 成立。
MNAR：最重的病人根本沒來，是否缺失取決於沒被觀察到的值本身。此時 MI 會偏；M-value 就問：這種 MNAR 機制要多強，才會改變答案？

為什麼重要：就像未測混淆的 E-value，M-value 讓你能嚴謹地繼續使用觀察資料，同時把一個無法驗證的假設（MAR）講清楚。把它和插補後的估計一起報，讀者就能判斷 MAR 假設到底承擔了多少，而不是把單一插補數字當成「缺失已解決」。（Mathur 2023。）

② 互動：在缺失下看各策略

即時示範：一個有缺失值的混淆 X

治療 A 與結果 Y 被 X 混淆（必須校正 X）。用上完整 X 的正確校正效果是 1.5；不校正的未校正估計約 2.3。現在把一部分 X 挖掉，看每個策略怎麼變。拖動滑桿、切換機制。

缺失機制 X 缺失的比例：40%

長條：每個策略估出的校正 A→Y 效果，對比真值 1.5（綠虛線）與被混淆的未校正值。平均值插補偏向未校正；完整個案在 MCAR 下還好、MAR 下會偏；多重插補貼著真值。合成教學資料。

③ 資料分析：實際跑多重插補

程式（SAS · R · Stata）：多重插補

出處 — R 使用 mice 套件，mice() → with() → pool() 的呼叫方式同 mice 官方 vignette 與 van Buuren & Groothuis-Oudshoorn (2011, JSS) 套件論文；SAS 段為 proc mi / proc mianalyze 官方文件的標準流程。

文件與套件： mice (CRAN)

這是可直接在可下載的 miss_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, A, x1, x2, x3, Y；Y 與 x2 含缺失值）。

SAS — proc mi / mianalyze

/* import the sample */
proc import datafile="miss_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* create 20 imputations */
proc mi data=d nimpute=20 out=imp seed=123;
    var A x1 x2 x3 Y;
run;
/* analyse each imputed data set */
proc reg data=imp outest=est covout;
    by _Imputation_;
    model Y = A x1 x2 x3;
run;
/* combine results by Rubin's rules */
proc mianalyze data=est;
    modeleffects Intercept A x1 x2 x3;
run;

proc mi 插補、proc reg 分析每組、proc mianalyze 依 Rubin 規則合併。

R — mice

# load data and package
library(mice)
d <- read.csv("miss_sample.csv")
# 20 imputations by chained equations
imp <- mice(d, m = 20, seed = 123, printFlag = FALSE)
# fit the analysis model on each imputed data set
fit <- with(imp, lm(Y ~ A + x1 + x2 + x3))
# pool with Rubin's rules
summary(pool(fit))

mice() 建立 20 組插補；with() 逐組配適、pool() 合併估計。

Stata — mi impute chained

* import the sample
import delimited "miss_sample.csv", clear case(preserve)
* declare and impute Y and x2 by chained equations
mi set wide
mi register imputed Y x2
mi impute chained (regress) Y x2 = A x1 x3, add(20) rseed(123)
* pooled analysis
mi estimate: regress Y A x1 x2 x3

mi impute chained 插補 Y 與 x2；mi estimate 依 Rubin 規則合併迴歸。

④ 假設檢驗：你能站得住哪種缺失機制？

每一種插補方法，都只在某個關於「資料為什麼缺失」的假設下才有效。殘酷的事實：最關鍵的分野，MAR vs MNAR，無法用觀察到的資料檢驗。你只能用設計知識去論證，並盡量檢查能檢查的。

MCAR：部分可檢驗

MCAR 可以檢查：拿「有值」與「缺值」的列，在你有記到的變數上比較（如 Little's MCAR 檢定，或 t 檢定／標準化差異）。若有差異，MCAR 被否定，但「沒被否定」不等於成立。

MAR：用假設、無法證明

MAR 說是否缺失只取決於觀察到的變數。它是「多重插補／IPW 有效」背後的主力假設，但無法檢驗。讓它更可信的方法：在插補模型裡放進大量能預測該值與其缺失的變數（尤其是結果）。

MNAR：需要敏感度分析

若缺失取決於沒被看到的值，任何把資料補完的做法本身都不對。唯一妥當的回應是假設一個偏離 MAR 的程度、看答案會移動多少（⑥ 分頁），而不是相信單一個補出來的數字。

這在因果分析裡的位置

缺失資料是疊在混淆之上的第二個辨識問題：再完美的設計（本工具箱任一方法）也可能因為缺失處理不當而前功盡棄。在 MAR 下，多重插補或「對缺失做反機率加權」可恢復有效性；在 MNAR 下，要附敏感度分析。插補模型至少要和你的分析模型一樣豐富，而且必須包含結果與治療。

⑤ 用 AI／ML 強化：更有彈性的插補

插補模型本質上就是個預測問題，所以機器學習能自然套進來，當關係是非線性、或變數多且互相牽連時特別有用。它換的是引擎、不是假設：ML 插補一樣只在 MAR 下才有效。

樹模型：missForest／RF-MICE

用隨機森林當每個變數的插補器（R 的 missForest，或 mice 設 method='rf'；Python 的 IterativeImputer(estimator=ExtraTrees…)）。幾乎不用調參就能抓非線性與交互，混合型資料的好預設。

鄰居法與深度模型

KNN 插補用相似的完整列來填（簡單、單次）。去雜訊自編碼器／GAIN 學整體聯合分布，在大型高維資料上可能出色，但需要大量資料與細心，在表格式臨床資料上很少贏過 MICE。

陷阱：仍要做「真正的」多重插補

單次 ML 填值和平均值插補一樣低估不確定性。要得到有效推論，仍需多次抽樣（如對 ML 預測做 predictive-mean matching，或多份後驗樣本）再用 Rubin 規則合併。ML 也救不了 MNAR、或漏掉結果的模型。

⑥ 如果……？對 MNAR 做壓力測試

因為 MAR 無法檢驗，真正的問題是反事實的：如果缺失其實是有訊息的（MNAR）呢？你無法證明它不是，所以改去量化「它要嚴重到什麼程度，才會改變你的結論」。

Delta／臨界點分析

把補出來的值平移一個 δ（例如假設缺失者系統性地更差）再重跑。臨界點就是讓結論翻盤的那個 δ，若需要大到不合理的 δ，代表你的結論對 MNAR 穩健。

型態混合與選擇模型

型態混合模型依缺失型態分別配適結果再合併，假設明白寫出；選擇模型把缺失機制一起建模。兩者都把那個無法檢驗的假設攤開、可調，而不是藏起來。

報範圍，不是單一數字

在可能 MNAR 下，要交出的不是一個點估計，而是「在各種合理偏離 MAR 下的結論範圍」，加上每個結論所依賴的假設。能在合理 MNAR 情境下存活的結果，可信度高得多。

系統性回顧與統合分析

本工具箱其他每個分頁都在產生一篇研究的估計。系統性回顧站在更上一層：用事先寫好、可重現的方法找出所有相關研究、評讀它們，並在適當時把它們統計地合併成統合分析。這一頁走過 Cochrane 的工作流程、示範一個即時的統合分析（固定 vs 隨機效果、異質性、漏斗圖）、說明 GRADE 怎麼評估這個合併答案的「證據確定性」，並如實交代 AI 工具（Rayyan、機器學習篩選、大型語言模型）到底幫得上什麼。

這在整個工具箱裡的位置

那 23 個方法回答「這一份資料說了什麼？」系統性回顧回答「整個證據體說了什麼？」，而每篇納入研究的品質（它是不是一個好的 IV／RDD／世代研究？）直接餵進回顧的「偏誤風險」步驟。統合分析的可信度，不會超過它納入的研究：把有偏的研究合併起來，只會得到一個很精確的錯答案（垃圾進、垃圾出）。

工作流程（Cochrane Handbook）

系統性回顧的定義，就是它的方法事先固定且有紀錄，任何人都能重做一次。經典步驟：

① 問題與計畫書（PICO）

把問題寫精準，族群 Population、介入 Intervention、對照 Comparator、結果 Outcome，然後在開始之前寫好並登錄計畫書（如 PROSPERO），讓方法不會被結果牽著走。

② 搜尋

在多個資料庫（PubMed/MEDLINE、Embase、CENTRAL……）外加灰色文獻與試驗登錄，建立全面、有紀錄的檢索式。目標是高召回率（不漏任何一篇），代價是精準度低（要篩很多）。

③ 篩選（雙人）

兩位審閱者各自獨立依納入條件篩標題／摘要、再篩全文；第三人仲裁分歧。全程記在 PRISMA 流程圖（找到 → 篩選 → 納入）。

④ 資料萃取

把效果估計、樣本數、研究特徵抽進結構化的表單（最好先試做並重複萃取）。這些就是你統合分析的每一列。

⑤ 偏誤風險

用領域式工具評讀每篇：隨機試驗用 RoB 2、非隨機研究用 ROBINS-I（混淆、選樣、分類、缺失、測量、報告）。你對 IV／RDD／世代設計的理解，在這一步派上用場。

⑥ 合併與 GRADE

做合併，可以是敘述式，或在研究夠相似時做統合分析。再用 GRADE 評估整體證據的確定性，並依 PRISMA 2020 報告。

逐章看 Cochrane Handbook

Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（v6.5，2024）是這個領域的標準教科書。其中第 2 部：核心方法是每篇回顧都遵循的骨幹；第 1、3、4 部補上規劃、特殊主題與非隨機證據。以下是原創的逐章對照（標出處，不照抄原文）：

章	在講什麼（白話）
第 2 部 · 核心方法（骨幹）
1	開始一篇回顧，團隊、範圍、在碰資料前先寫好計畫書並登錄（PROSPERO）。
2	決定範圍與問題，寫出精準的 PICO（族群、介入、對照、結果）。
3	納入條件與分組，資格規則，以及介入／結果如何分組以利合併。
4	搜尋與選文，跨資料庫的全面檢索＋雙人篩選（PRISMA 流程）。
5	蒐集資料，結構化、先試做、重複的萃取（估計值與研究特徵）。
6	效果量，RR、OR、RD、HR（二元／存活），平均差與 SMD（連續）。
7	偏誤與利益衝突，威脅每篇研究效度的概念框架。
8	隨機試驗的偏誤風險，RoB 2 工具（5 個領域；見下）。
9	合併前準備，檢查可比性、處理單位與缺失的摘要資料。
10	統合分析，逆變異數加權合併、固定 vs 隨機效果、異質性（下方示範）。
11	網路統合分析，用直接＋間接證據一次比較 3 個以上的治療。
12	用其他方法合併，不適合做統合分析時（SWiM、計票……）。
13	結果缺失造成的偏誤，報告／發表偏誤、漏斗圖、Egger（下方漏斗圖）。
14	「結果摘要」表與 GRADE，評估整體證據的確定性（見下）。
15	解讀結果與結論，從一個合併數字到它對決策的意義。
第 1、3、4 部 · 規劃、特殊主題與非隨機證據
I–V	關於 Cochrane 回顧，介紹、規劃、報告、更新、回顧之回顧（overview）。
16–21	特殊視角，公平性與特定族群、介入複雜度、病人自陳結果、不良反應、經濟證據、質性證據。
22–26	其他主題，前瞻／活證據、RCT 的變形、非隨機研究的效果、非隨機研究的偏誤風險（ROBINS-I）、個別病患資料（IPD）。

Cochrane 的手冊與標準家族

其他回顧類型

除了介入，Cochrane 還出版診斷試驗準確度（敏感度／特異度的統合分析）、預後與預測模型（PROBAST）、以及 Cochrane–Campbell 的質性證據合併手冊。各有自己的偏誤工具與合併方法。

MECIR 標準

Cochrane 介入回顧的方法學期望，一篇 Cochrane 回顧必須達到的、明確可稽核的執行與報告標準（必要 vs 高度建議項目），讓回顧一致而嚴謹。

風格與工具

Cochrane 風格手冊／Style Essentials 統一寫作與白話摘要；RevMan 是撰寫／統合分析軟體；GRADE（有自己的手冊）評估證據確定性。報告依 PRISMA 2020。

③ 資料分析：效果量與偏誤風險

效果量與偏誤風險（手冊第 6–8、25 章）

選對效果量（第 6 章）

二元：風險比 RR、勝算比 OR、風險差 RD。存活：風險比 HR。連續：同尺度用平均差 MD、不同尺度用標準化平均差 SMD。比值型（RR／OR／HR）在 log 尺度上合併。注意 OR／HR 的不可塌縮性（見「怎麼選」分頁）。

RoB 2：隨機試驗（第 8 章）

五個領域，各評低／有疑慮／高，再給整體判斷：① 隨機分派過程、② 偏離預定介入、③ 結果資料缺失、④ 結果的測量、⑤ 結果的選擇性報告。是逐結果、不是逐研究。

ROBINS-I：非隨機研究（第 25 章）

七個領域，以一個假想的目標試驗為基準：① 混淆、② 參與者選擇、③ 介入分類、④ 偏離預定介入、⑤ 資料缺失、⑥ 結果測量、⑦ 選擇性報告。這正是你的 IV／RDD／世代知識派上用場的地方。

程式（SAS · R · Stata）：隨機效果統合分析

出處 — R 使用 metafor 套件，rma(method="REML") 與 forest() 的呼叫方式同 metafor 官方手冊與 Viechtbauer (2010, JSS) 套件論文示範。

文件與套件： metafor

這是可直接在可下載的 srma_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：study, yi, sei）。

SAS — 以 PROC MIXED 做隨機效果

/* No native RE meta in SAS; PROC MIXED with known within-study variance approximates REML */
proc import datafile="srma_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
data d; set d; v = sei*sei; run;
proc mixed data=d method=reml;
    class study;
    model yi = / solution;
    random int / subject=study;
    repeated / group=study;
    parms / parmsdata=d eqcons=1;
run;

PROC MIXED 以隨機 study 截距估計合併效果，固定截距的解就是 REML 合併估計值。

R — metafor::rma 與森林圖

# Random-effects (REML) meta-analysis and forest plot
library(metafor)
d <- read.csv("srma_sample.csv")
fit <- rma(yi = yi, sei = sei, data = d, method = "REML")
print(fit)
forest(fit, slab = d$study)

rma() 以 REML 配適隨機效果模型；print() 報告合併估計值、tau^2 與 I^2；forest() 繪製森林圖。

Stata — meta 指令

* Declare meta data with effect size and its standard error
import delimited "srma_sample.csv", clear case(preserve)
meta set yi sei, studylabel(study)
meta summarize, random(reml)
meta forestplot

meta set 宣告 yi 與其標準誤；meta summarize, random(reml) 以 REML 合併；meta forestplot 繪製森林圖。

② 互動：固定 vs 隨機效果

即時統合分析：固定 vs 隨機效果

12 場合成的疫苗試驗，每場是一個帶自己精度的 log 風險比。森林圖顯示每場試驗（方塊＝估計、方塊大小＝權重、鬚＝95% CI）與兩個合併菱形。固定效果假設每場估的是相同效果、只用精度加權，當試驗其實有差異時，區間會窄而過度自信。隨機效果（DerSimonian–Laird）把研究間變異 τ² 加進去，把區間放寬以反映這點。拖動滑桿改變試驗之間真正的差異程度。

研究間異質性（τ）：0.20

森林圖

漏斗圖（小研究效應）

固定效果合併 RR（95% CI）

–

隨機效果合併 RR（95% CI）–

異質性 I²

–

當你把 τ 拉高，I² 上升、隨機效果區間變寬，而固定效果區間幾乎不動，這就是高異質性為什麼需要隨機效果模型（並去找原因），而不是一個假性過窄的固定效果 CI。合成教學資料。

④ 假設檢驗：異質性、漏斗與何時不該合併

解讀異質性與小研究效應

I² & τ²

τ² 是各研究真實效果的估計變異；I² 是總變異中「真正異質」而非抽樣誤差的百分比。粗略分級：0–40% 可能不重要、30–60% 中度、50–90% 實質、75–100% 相當大。I² 高 ⇒ 去探究（次群、統合迴歸），不要只是合併。

漏斗圖與發表偏誤

把每篇的效果對其精度作圖。對稱的倒漏斗＝沒問題；某個底角有缺口暗示小型陰性研究沒被發表（發表偏誤）或小研究本就不同。Egger 檢定把不對稱量化，但研究少時檢定力低，要謹慎解讀。

固定還是隨機？

用問題來選、不是用 p 值：固定效果瞄準「唯一的共同效果」（在多樣的試驗間很少成立）；隨機效果瞄準「一群效果分布的平均」。多數臨床統合分析預設用隨機效果，並報一個預測區間，指出未來一篇新研究的效果可能落在哪。

不只一個合併數字（手冊第 11–13 章）

不適合做統合分析時（第 12 章）

如果研究太異質、合不出一個數字，就別硬合。結構化的替代：SWiM（不做統合分析的合併，透明報告）、依效果方向計票、合併 p 值、或摘要效果的範圍與分布。一個誤導的合併估計，比謹慎的敘述式合併更糟。

網路統合分析（第 11 章）

一次比較三個以上治療，結合直接證據（正面對決試驗）與間接證據（透過共同對照）。它能對治療排名，但建立在可傳遞性（網路彼此可比）與一致性（直接與間接相符）上；信任排名前先檢查這兩者。

結果缺失造成的偏誤（第 13 章）

整篇研究（或某結果）因結果不討喜而未發表，會把合併往上偏。防線：含試驗登錄與灰色文獻的全面檢索、漏斗圖與 Egger 檢定（下方）、以及選擇模型／trim-and-fill 敏感度分析。預防勝於校正，登錄計畫書。

⑥ 如果……？這個合併答案有多確定（GRADE）

GRADE：這個合併答案有多確定？

合併估計不是終點，GRADE 為每個結果評估證據的確定性（高／中／低／極低）。整體證據對隨機試驗起始為高、觀察性研究起始為低，然後上下調整：

降級因素：偏誤風險、不一致（高異質／無法解釋的 I²）、間接性（研究和你的 PICO 不太對得上）、不精確（合併 CI 太寬／事件太少）、發表偏誤（漏斗不對稱）。
升級（主要用於觀察性證據）因素：效果很大、有劑量反應梯度、或所有合理的混淆都只會削弱觀察到的效果。

產出是「結果摘要表」：合併效果加上一個透明的證據確定性評等，讓決策者能據以行動。

⑤ 用 AI 強化：自動化與篩選

AI 與自動化：真正幫得上什麼（與其限制）

篩選數千筆標題是最耗人力的一步，所以自動化在這裡最成熟。對證據的解讀：

Rayyan 與主動學習

Rayyan（逾百萬審閱者、逾三百萬篇回顧）讓兩位審閱者平行、互盲地篩選，自動去重大型參考集，並用「預測相關性」（五星／zero-shot 評分）把未篩的堆排序：你標一些、模型重新排序，相關的記錄就提早浮上來。它加速人工篩選，但不取代雙人審閱的判斷，衝突仍要你裁定。

機器學習分類器

用你標好的決定訓練，ML 分類器在篩選階段可達高召回（某動物研究回顧約 98%），甚至能標出可能的人為錯誤，把「模型與人不一致」的記錄挑出來。你設定召回目標（盡量不漏該納入的），換取省下的工作量。

大型語言模型（LLM）

近期研究測試用 LLM（GPT 級）直接依納入條件篩摘要，敏感度看好但精準度浮動，提示詞與門檻很關鍵，仍需人最終裁定。動機很實在：連人類審閱者之間的一致性都不完美，這正是要兩位審閱＋一位仲裁的原因。

實際做統合分析（R）：doing-meta.guide／meta 與 metafor 套件

# library(meta): inverse-variance meta-analysis with both models + I^2 + forest/funnel
m <- metagen(TE = yi, seADTE = sei, studlab = trial,
             sm = "RR", common = TRUE, random = TRUE)   # common = fixed, random = DL
forest(m); funnel(m); metabias(m, method = "linreg")     # forest, funnel, Egger
# library(metafor): rma(yi, vi, method = "REML"); the doing-meta.guide book walks this end-to-end

Harrer 等人的免費指南《Doing Meta-Analysis in R》（doing-meta.guide）是很實用的搭配。它的路線圖對應上面的流程：效果量（第 3 章）→ 合併（第 4 章）→ 研究間異質性（第 5 章）→ 森林圖（第 6 章）→ 次群分析（第 7 章）→ 統合迴歸（第 8 章）→ 發表偏誤（第 9 章），再到進階主題：多層次（第 10 章）、SEM（第 11 章）、網路（第 12 章）與貝氏（第 13 章）統合分析，外加檢定力分析、偏誤風險圖與可重現報告。

結論

統合分析把許多研究變成一個帶信賴（與預測）區間的數字，但它的可信度完全取決於透明、事先登錄的方法、謹慎的偏誤風險評讀，以及一個不浮誇的 GRADE 評等。AI 加速篩選的苦工；它不提供判斷。合併的應是可比、執行良好的研究，當它們不可比時，就明說並去探究原因，而不是硬湊出一個數字。

網路統合分析（NMA）

一般的統合分析合併兩種治療的正面對決試驗。但臨床上要在很多種之間選擇，而且很少有試驗直接比過每一對。網路統合分析把所有治療連成一個網路，一次估出每一對的對比，做法是把直接證據（真的比過這兩者的試驗）與間接證據（透過共同對照推出來）結合。它甚至能對選項排名。代價是多了一個大假設，可傳遞性，以及一個直接 vs 間接的一致性檢查。

直接、間接與混合證據

如果有試驗比過 A vs 安慰劑 與 B vs 安慰劑，但沒人直接做 A vs B，你仍能間接估出 A vs B：（A−安慰劑）−（B−安慰劑）。安慰劑就是橋接兩者的共同對照。當「直接 A vs B 試驗」和「間接路徑」都存在時，NMA 把它們合併成更精確的混合估計，並檢查兩者是否相符。

② 互動：間接比較與一致性

即時示範：間接比較與一致性檢查

一個小網路：安慰劑、藥 A、藥 B。我們有 A-vs-安慰劑（log RR −0.40）與 B-vs-安慰劑（−0.25）的直接試驗。所以 A-vs-B 的間接效果＝（−0.40）−（−0.25）＝−0.15。現在想像有一場直接 A-vs-B 試驗，拖動它的結果。當直接估計和間接估計相符時，網路一致（迴圈閉合）；當兩者背離，就是不一致（incoherence），硬把它們合成一個數字會誤導。

假想的直接 A-vs-B 試驗結果（log RR）：-0.15

治療網路

直接 vs 間接 A-vs-B

間接 A-vs-B（經安慰劑）

–

直接 A-vs-B（滑桿）

–

不一致（直接 − 間接）

–

效果為 log 風險比（負＝前一個藥較好）。當滑桿停在間接值（−0.15）時迴圈一致；移開就打開一個不一致，這正是 node-splitting／net-heat 圖會標出來的。合成教學資料。

④ 假設檢驗：可傳遞性與一致性

讓它成立的假設

可傳遞性（最關鍵）

間接路徑只有在組成它的試驗可比時才有效，效果修飾子（年齡、嚴重度、年代、劑量……）在 A-vs-安慰劑與 B-vs-安慰劑兩組間分布相似。若 A 的試驗收的病人重很多，安慰劑就不再是公平的橋。可傳遞性是臨床／流行病學的判斷，大多無法用資料檢驗。

一致性（可檢）

可傳遞性的統計影子：在同時有直接與間接證據的迴圈裡，兩者應該相符。用 node-splitting（把每個對比拆成直接、間接、網路三份）、net-heat 圖（netmeta）、或design-by-treatment 交互檢定來查。不相符＝不一致，去探究，別只是合併。

網路幾何

先把網路畫出來：節點＝治療、連線＝直接比較（越粗＝試驗越多）。連結良好、有閉合迴圈的網路撐得起 NMA；星形（全部只對安慰劑）只有間接估計、沒有一致性可查；孤立的節點根本排不了名。

⑥ 如果……？太相信排名會怎樣

網路統合分析可以把每個治療排成第 1、第 2、第 3……，而這個排名是這個領域最容易被過度解讀的輸出。要一直問的反事實是：如果這個排序其實是不精確或不一致造成的假象、而非真實差異呢？

對治療排名：與它的陷阱

NMA 能依「是最佳的機率」對每個治療排名。SUCRA（累積排名曲線下面積；頻率學派的孿生是 P-score）把它摘成 0–100%。Rankogram 顯示可能名次的整個分布。解讀排名要小心：

一個治療可能靠微小又不精確的效果排第一，排名忽略了差異有多大、多確定。一定要把排名和實際效果估計與區間並排看。
網路稀疏或不平衡時排名不穩；一場新試驗就可能把它洗牌。要報不確定性（rankogram），不是只報冠軍。

③ 資料分析：配適、評估與報告網路

怎麼做、怎麼評（Cochrane NMA 工具箱；doing-meta.guide）

頻率學派：netmeta（R）

圖論取向（借自電網理論）用加權最小平方擬合整個網路；給 league table（netleague）、net-heat 圖、相對參考治療的森林圖、P-score，以及全網路的 I²/τ²。

貝氏：gemtc／BUGSnet

用 MCMC 擬合的階層模型（gemtc/JAGS、BUGSnet）；自然處理多臂試驗、給完整後驗、SUCRA 與 rankogram，但要檢查收斂（trace plot、Gelman–Rubin）。兩治療的間接捷徑是經典的 Bucher 法。

證據確定性：CINeMA + 報告

CINeMA 把 GRADE 改寫到網路上（研究內偏誤、報告偏誤、間接性、不精確、異質性、不一致），評每個 NMA 估計的證據確定性。依 PRISMA-NMA 延伸報告。Cochrane NMA 工具箱整理了相關軟體（netmeta、gemtc、BUGSnet、mvmeta、ITC）。

結論

NMA 很強，即使沒有正面對決試驗，也能回答「這些之中哪個最好？」，但它在一般成對統合分析已需要的一切之上，再疊一個大多無法檢驗的假設（可傳遞性）。先畫網路、用臨床理由論證可傳遞性、在有迴圈的地方檢驗一致性、把排名與效果量並排讀、用 CINeMA 評強度。一個來自不一致或不平衡網路、看起來很有信心的排名，比直接說「分不出來」更糟。

程式（SAS · R · Stata）：網路統合分析

出處 — R 使用 netmeta 套件，pairwise() → netmeta() → netgraph() 的流程同 netmeta 官方手冊與 Balduzzi 等 (2023, R Journal) 套件論文示範。

文件與套件： netmeta

這是可直接在可下載的 nma_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：study, treatment, events, n）。

SAS — 無原生 NMA（說明）

/* SAS has no standard frequentist NMA; a Bayesian NMA can be coded in PROC MCMC. */
/* Here we just import and summarise events per treatment as a starting point. */
proc import datafile="nma_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
proc means data=d sum;
    class treatment;
    var events n;
run;

頻率學派 NMA 的標準工具是 R 的 netmeta；在 SAS 中得用 PROC MCMC 自己建貝氏模型，所以這裡只先做資料彙總。

R — netmeta

# Arm-level data -> pairwise contrasts -> network meta-analysis
library(netmeta)
d <- read.csv("nma_sample.csv")
p <- pairwise(treat = treatment, event = events, n = n,
              studlab = study, data = d, sm = "OR")
net <- netmeta(p)
print(net)
netgraph(net)

pairwise() 將各組計數轉為對比；netmeta() 配適頻率學派網路模型（OR）；netgraph() 繪製證據網路圖。

Stata — network／mvmeta（說明）

* Stata NMA uses White's network suite built on mvmeta (user-written). 
import delimited "nma_sample.csv", clear case(preserve)
* network setup events n, studyvar(study) trtvar(treatment) or
* network meta consistency
list study treatment events n in 1/8

在 Stata 中需安裝 network 與 mvmeta 套件，network setup 建立對比、network meta 配適模型；這兩行先註解起來，沒裝套件也能執行這段。

⑤ 用 AI／ML 強化：對 NMA 幫得上什麼（與幫不上的）

NMA 是用既有試驗的彙總結果建起來的，所以機器學習不會替你估出網路，但它在周邊幫得上忙，而且有些統計延伸能超越單純的網路。

建立證據庫

NMA 的工是餵給它的系統性回顧：ML 輔助篩選（Rayyan、主動學習）與用 LLM 從 PDF 抽取臂別、結果與效果量，能加速組裝網路，和系統性回顧頁同一套工具，仍需人最終裁定。這裡的錯誤會傳進每一個對比，所以抽取準確度更重要、不是更不重要。

成分 NMA 與統合迴歸

當治療是組合（藥 A、A+B、A+B+C）時，成分 NMA 對每個成分的貢獻建模，而不是把每個組合當成互不相關，這是一種結構化、迴歸式的「借力」。網路統合迴歸用研究層級的效果修飾子校正對比，這也是論證可傳遞性的正規做法。

ML 救不了什麼

沒有演算法能修好被破壞的可傳遞性、稀疏或不連通的網路、或不一致的迴圈，那些是證據的性質，不是估計器的。ML／貝氏的彈性甚至可能把這些問題藏在一個有信心的排名後面。先用診斷（node-splitting、CINeMA）；只有在網路站得住腳後，才動用更花俏的模型。

結論

對 NMA 來說，機器學習是組裝與抽取證據的加速器，成分模型／統合迴歸則是有原則的統計延伸，但網路的可信度仍取決於可傳遞性、一致性、以及一個連通且報告良好的網路，這些都不是 ML 能無中生有的。

群組軌跡模型（GBTM）

很多暴露與結果不是單一數字，而是一個隨時間變化的形狀，逐月的服藥順從度、追蹤期間的生物標記、反覆的用藥劑量。把所有人平均成一條曲線，會把真正重要的差異蓋掉。群組軌跡模型（GBTM；Nagin）假設整個族群是少數幾個潛在群組的混合，每組各自走一條軌跡，並用最大概似法還原這些群組形狀、每個人屬於各組的機率、以及每組的大小。它是一個描述／分群工具，用來摘要縱貫資料裡的異質性，本身不是因果設計。

GBTM vs 成長曲線 vs 成長混合模型

一般的成長曲線（隨機效果／潛在曲線）給出一條族群軌跡，個體在它周圍散布。GBTM（又稱潛在類別成長分析 LCGA）則把族群切成 K 個不同群組，每組各有自己的多項式形狀，而且關鍵是假設組內沒有個體變異（組內變異固定為 0）。成長混合模型（GMM）介於兩者之間：有 K 組、同時每組曲線周圍還有隨機效果。GBTM 犧牲組內的真實性，換取簡單、好解讀、彼此區隔清楚的群組。

模型

每個群組 k 有一個成員機率 πₖ 與一條對時間／年齡的多項式軌跡（截距 → 線性 → 二次 → 三次）。在給定成員身分下，重複測量的結果服從一個選定的分布：有界連續分數用設限常態（censored normal, CNORM）、計數用零膨脹卜瓦松（zero-inflated Poisson, ZIP）、二元結果用邏輯斯（logit）。參數以最大概似（EM）估計。

輸出什麼

對每個人，給出屬於各組的後驗機率；通常再把人指派到最可能的那一組。另外給出每組軌跡的估計形狀與該組占族群的比例。你還能加入預測「屬於哪一組」的風險因子，以及讓軌跡平移的時變共變項。

用在哪

藥物流行病學與族群健康：順從度軌跡（逐月 PDC）、追蹤期間的血壓／糖化血色素／eGFR、鴉片類藥物（opioid）的用藥型態、醫療花費路徑、發展心理學（Nagin 最早的應用領域：兒童攻擊行為）。常作為第一步的描述，得到的群組再餵進後續分析。

② 互動：還原藏起來的軌跡群組

即時示範：還原藏起來的順從度軌跡

一個合成的病人世代追蹤 12 個月；每條線是一個人的順從度（0–1）。裡面藏著幾個真實的軌跡群組（持續高、逐漸下降、早期中止）。選擇你要 GBTM 配適幾組 K：它會跑一個多項式軌跡的 EM 混合模型，畫出每個估計的群組平均（粗線）、用所屬群組替每個人上色，並回報配適度。看看組數太少會把不同形狀混成一條、太多會把一個真實群組拆成兩個長得很像的群組，以及 BIC 怎麼指向正確的組數。

配適的群組數 K：3

軌跡（個體＋估計的群組平均）

模型配適：各組數的 BIC

BIC（越低越好）

–

平均後驗機率（AvePP，目標 ≥ 0.7）–

各組大小（指派比例）

–

這裡的真相是 3 組。K 小於 3 時 BIC 偏高、不同形狀被迫共用一條曲線；K = 3 時 BIC 觸底、AvePP 高（分群乾淨）；再把 K 加大，BIC 幾乎不再改善，卻開始把一個真實群組拆開，AvePP 下降並產生一個很小、不穩的群組。合成教學資料；指派依最大後驗機率。

③ 資料分析：配適模型與選擇組數

選幾組（別只信 BIC）

決定 K 是最核心的判斷。要同時看統計與實質：群組數較少、可解讀、臨床上有意義的分群，勝過一堆讓 BIC 最佳、卻零碎的群組。

BIC（與肘點）

配適 K = 1, 2, 3…比較 BIC；越低越好。它常會一直緩慢下降，所以要找肘點，也就是再多一組也換不到多少改善的位置，而不是直接取全域最小值，後者在大樣本容易抽出過多群組。

平均後驗機率（AvePP）

對每個群組，把被指派進去的成員「屬於它的後驗機率」平均起來。每組都 AvePP ≥ 0.7 代表分類乾淨（此指標在文獻中也寫作 APPA，average posterior probability of assignment）。AvePP 低＝群組重疊、指派不確定，這時別把標籤當成確定的事實。

OCC、組大小與校準

每組正確分類勝算（odds of correct classification, OCC）> 5；每組要大到有實用價值（常見經驗法則是 ≥ 5%）；而且估計的成員機率 πₖ 要和指派的比例相符。一個很小、OCC 低、或無法重現的群組，多半是統計假象。

程式（SAS · R · Stata）：群組軌跡模型

出處 — R 使用 lcmm 套件，hlme(mixture=) + gridsearch() + summarytable() / postprob() 的選組流程同 lcmm 官方 vignette 與 Proust-Lima, Philipps & Liquet (2017, JSS) 套件論文；多變量版用 gbmt 套件（其官方手冊）。

文件與套件： lcmm · gbmt

這是可直接在可下載的 gbtm_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, time, y）。

SAS — PROC TRAJ 巨集

/* SAS uses Jones & Nagin's PROC TRAJ add-on; data must be one row per pid (wide). */
proc import datafile="gbtm_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
proc transpose data=d out=wy prefix=y;  by pid; id time; var y;  run;
proc transpose data=d out=wt prefix=t;  by pid; id time; var time; run;
data wide; merge wy wt; by pid; run;
/* %traj fits 3 quadratic groups (order 2 2 2) once PROC TRAJ is installed */
proc traj data=wide out=of outplot=op;
    id pid; var y1-y5; indep t1-t5;
    model cnorm; min 0; max 100; ngroups 3; order 2 2 2;
run;

PROC TRAJ（Nagin/Jones）在轉成每位受試者一列後，配適三個二次軌跡群組。

R — lcmm::hlme＋gridsearch（穩健起始值）、選組、後驗分類

# Group-based trajectory model with lcmm (Proust-Lima 2017)
library(lcmm)
d <- read.csv("gbtm_sample.csv")

# 1-class reference model: also supplies starting values for the mixtures
m1 <- hlme(y ~ poly(time, 2), subject = "pid", ng = 1, data = d)

# gridsearch = many random restarts -> avoids local optima (Edwards 2023)
m2 <- gridsearch(hlme(y ~ poly(time,2), mixture = ~poly(time,2),
                     subject="pid", ng=2, data=d), rep=30, maxiter=15, minit=m1)
m3 <- gridsearch(hlme(y ~ poly(time,2), mixture = ~poly(time,2),
                     subject="pid", ng=3, data=d), rep=30, maxiter=15, minit=m1)

# choose K: lowest BIC, every class >=5%, clean classification (APPA >=0.7)
summarytable(m1, m2, m3, which=c("G","loglik","npm","BIC","%class","entropy"))
postprob(m3)                                   # APPA + class sizes for K=3

# keep the most-likely class per subject, then plot the group trajectories
d$class <- m3$pprob$class[match(d$pid, m3$pprob$pid)]
plot(m3, which = "fit", var.time = "time")

# several outcomes jointly (multi-trajectory)? use gbmt (Nagin 2018; Magrini 2022):
# gbmt::gbmt(x.names=c("y1","y2"), unit="pid", time="time", ng=3, d=2, data=dwide)

單次 hlme 可能停在局部最佳，所以指引（Edwards 2023）用 gridsearch 做隨機重啟；summarytable 以 BIC 比較組數 K，postprob 給 APPA／各組大小（選 BIC 最低、每組 ≥ 5%、APPA ≥ 0.7），$pprob$class 即後驗歸類。要同時處理多個指標時，gbmt 套件可配適群組多變量軌跡模型。

Stata — traj 外掛

* Stata uses Jones & Nagin's user-written -traj- plugin (needs wide data)
import delimited "gbtm_sample.csv", clear case(preserve)
reshape wide y, i(pid) j(time)
* traj, var(y0-y4) indep(0 1 2 3 4) model(cnorm) min(0) max(100) order(2 2 2)
* trajplot, xtitle("time") ytitle("y")
list in 1/5

轉為寬資料後，traj 外掛配適三個二次群組，trajplot 繪圖；先註解起來，沒裝外掛也能執行這段。

④ 假設與陷阱

群組是方便的近似，不一定是真實的次型

GBTM 一定會給出群組，即使族群的變化其實是連續的。Nagin & Tremblay 自己的提醒，「群組是近似、不是字面上的實體」，很關鍵：這些離散群組是用來描述連續變化的統計工具，把它們當成真實存在的實體（「這就是四種病人」）可能誤導。把軌跡群組當成摘要、加以驗證（重現、外部關聯），並明白說明成員身分是不確定的。

下游的分類不確定性

如果你把指派的群組拿去當後續迴歸的暴露或結果，就忽略了後驗的不確定性，可能讓估計與標準誤偏掉。最好改用能把後驗機率一併帶入的方法（例如以後驗機率加權、或聯合／一步式（one-step）模型），至少要證明結論對它是穩健的。

設計上的敏感點

結果取決於測量時點、追蹤的長度與點數、選用的分布與多項式階數、以及樣本量。稀疏或時點不一致的資料、太短的序列，都會讓群組不穩。缺失資料與有訊息的脫落需要明確處理。

不是因果設計

GBTM 描述誰走什麼形狀；它本身不辨識治療的效果。它和本工具箱裡的因果設計天生互補，例如用來定義一個縱貫的暴露型態，再用目標試驗／g-method 去研究它。

⑤ 用 AI／ML 強化：把 GBTM 當非監督式學習

GBTM 本身就是一種機器學習模型，而 ML 還提供替代做法

GBTM 是一個受限的潛在類別／有限混合模型，用 EM 對縱貫曲線做的非監督式分群（互動示範跑的就是這個）。這樣看，機器學習既提供替代做法，也提供處理更大規模的能力：當形狀在時間上沒對齊時，用縱貫資料的 k-means（kml）或動態時間規整（DTW）做免模型分群；面對大量不規則序列時用深度／表徵學習分群；以及用梯度法配適（例如 Andrew Wheeler 的 PyTorch 實作）把 GBTM 擴展到大資料與自訂連結函數。ML 也能幫忙選 K（交叉驗證、資訊準則）與檢驗穩定度。提醒和往常一樣：更有彈性的分群一樣會從連續變化裡切出群組，務必驗證。

軟體與怎麼跑

SAS：PROC TRAJ

最早的實作（Jones & Nagin）。指定分布（CNORM／ZIP／LOGIT／BETA）、每組的多項式階數、可自行加入預測群組歸屬的風險因子，以及時變共變項（TCOV）。診斷指標（AvePP、OCC、組大小）內建就有。

Stata 與 R

Stata：traj 外掛（Jones & Nagin）對應 PROC TRAJ。R：lcmm（hlme 做 LCGA/GBTM、lcmm 做 GMM）、gbmt 做多變量群組軌跡、以及 crimCV。Mplus 與 Latent Gold 也能配適 GBTM/GMM。

Python

沒有單一公認套件，但這個模型其實就是迴歸的 EM 混合：Andrew Wheeler 的範例用 PyTorch 配適群組軌跡模型（同樣的想法用「迴歸的高斯混合」也只要幾行）。適合大資料與自訂連結函數。

R 範例（lcmm::hlme）：配適 K 組，再看診斷

# library(lcmm): latent-class linear mixed model; ng = number of groups, here a quadratic in month
m3 <- hlme(adherence ~ month + I(month^2), subject = "id",
           ng = 3, mixture = ~ month + I(month^2), data = long)
summary(m3)                 # class proportions, BIC
postprob(m3)                # AvePP & posterior classification table per group
# refit ng = 1..6, compare BIC, then check AvePP >= 0.7, OCC > 5, group size >= 5%

上面的互動示範就是把同一套邏輯（多項式軌跡的 EM 混合，加上 BIC 與平均後驗機率）直接在你的瀏覽器、用合成資料跑出來。

⑥ 如果……？這些群組是真的嗎

GBTM 一定會給你乾淨的群組，所以真正該問的是一個反事實問題：如果其實根本沒有真實的群組呢？對答案做壓力測試，才能把「真發現」和「假象」分開。

如果真相是連續的？

一個真正連續的過程（每個人都在緩慢漂移）仍會被切成離散群組。檢查：群組在保留樣本裡會重現嗎？用沒參與配適的外部變數能區分它們嗎？連續模型是否配適得差不多好？若在任何一項下群組消失，就把它們當描述摘要、而非真實次型。

如果把標籤帶到下游？

把每個人指派到單一群組、再用這個確定的標籤當暴露／結果，會忽略分類的不確定性，可能讓後續估計與標準誤偏掉，AvePP 低時最嚴重。替代做法：以後驗機率加權、改用一步式／聯合模型，至少在多組合理的指派下重跑下游分析、證明結論穩健。

如果設計改變？

換不同的測量時點、更長或更短的追蹤、不同的分布（CNORM vs ZIP）或多項式階數，還會出現同樣的群組嗎？在這些設定下重配適，看哪些結論存活。對合理選擇的穩定性，才是「軌跡群組不只是建模假象」的真正證據。

結論

GBTM 把一團個體縱貫曲線變成少數幾個可解讀的軌跡群組，並附上每個人屬於各組的機率。它很適合描述隨時間的異質性，但它一定會給出群組，所以要用 BIC 加上判斷來選 K、檢查 AvePP／OCC／組大小、絕不把群組當成真實存在的實體、並把分類的不確定性帶進任何下游分析。用它來看見型態；用因果設計來解釋型態。

因果機器學習

本工具箱每個方法估的都是一個平均處置效果（ATE）。但同一個治療可能對某些人有益、對另一些人有害。因果機器學習更進一步：估條件平均處置效果（CATE），看你是誰（年齡、嚴重度、生物標記）而定的效果，做法是把彈性 ML 放進可動的零件。關鍵是它不會讓假設變鬆：識別仍需無未測混淆、重疊與一致性，正是本工具箱各設計所提供的。ML 減少的是建模偏誤；它無法把「預測得準」變出一個因果效果。

從 ATE 到 CATE：以及為何它不只是預測

預測模型學的是 E[Y | X]，預期會出現什麼結果。因果模型學的是 E[Y¹ − Y⁰ | X]，若你介入，對每個輪廓 X 結果會改變多少。兩者可能方向相反：一個預測壞結果的標記，可能正落在治療最有幫助的次群上。CATE 是個體化治療規則與政策學習的基礎，但錯的因果模型比錯的預測模型更危險，因為有人會照它行動。

② 互動：單一 ATE 藏住「誰受益」

即時示範：單一 ATE 藏住「誰受益」；meta-learner 把它找回來

240 位合成病人；真實效果隨共變項 X 變化（拖動異質性）。琥珀虛線是單一 ATE，所有人一個數字。青線是在你瀏覽器裡即時跑的真 T-learner：對治療組與對照組各配一條彈性曲線、再相減，它的差就追著真實 CATE（綠）。異質性為零時 ATE 就夠；調高後，ATE 嚴重誤判兩端的人。

效果異質性（效果隨 X 變化多少）：0.8

單一 ATE（一個數字）

–

CATE 範圍（最低→最高 X）

–

實際被傷害的比例

–

這個 T-learner 是真的（兩條最小平方曲線相減），不是替身。異質性高時，只報 ATE 會對被傷害的病人說治療「平均有效」。合成教學資料。

③ 資料分析：估計 CATE

Meta-learner 工具箱

S-／T-learner

S-learner：一個模型把治療當特徵，分別預測 A=1、A=0 再相減。T-learner（本頁示範）：兩個分開的模型，每臂一個。簡單、與模型無關（model-agnostic），但在某一臂資料較少時估計會比較不穩定。

X-／DR-learner

X-learner（Künzel 2019）為每個個體補上缺失的反事實再交叉擬合，臂不平衡時很強。DR-learner 用雙重穩健的擬結果，只要兩個輔助模型其一對，CATE 就有效。兩者都比 T-learner 更有效率。

因果森林與 R-learner

因果森林（Wager & Athey 2018；grf）讓樹依效果異質性分裂，給出帶誠實信賴區間的 CATE。R-learner（Nie & Wager 2021）與雙重／去偏 ML（Chernozhukov 2018）用交叉擬合把輔助部分正交掉，正是本工具箱 ⑤ 已用的 DML 想法。

程式（SAS · R · Stata）：異質性處置效果

出處 — R 使用 grf 套件的 causal_forest()／average_treatment_effect()，呼叫方式同 grf 官方 vignette（CRAN: package=grf）。

文件與套件： grf (CRAN)

這是可直接在可下載的 causalml_sample.csv 上完整執行的程式（欄位：pid, A, Y, x1, x2, x3, x4, x5）。

SAS — AIPW 輔助模型

/* import the sample */
proc import datafile="causalml_sample.csv" out=d dbms=csv replace;
    getnames=yes;
run;
/* propensity-score model */
proc logistic data=d noprint;
    model A(event='1') = x1 x2 x3 x4 x5;
    output out=ps p=g1;
run;
/* outcome model */
proc reg data=ps noprint;
    model Y = A x1 x2 x3 x4 x5;
    output out=q p=qhat;
run;
/* AIPW influence-function mean = average treatment effect */
data aipw; set q;
    if=(A/g1 - (1-A)/(1-g1))*(Y-qhat);
run;
proc means data=aipw mean; var if; run;

羅吉斯傾向分數與迴歸結果模型組成 AIPW 平均效果估計量。

R — grf causal_forest

# load data and package
library(grf)
d <- read.csv("causalml_sample.csv")
X <- as.matrix(d[, paste0("x", 1:5)])
# fit a causal forest for heterogeneous effects
cf <- causal_forest(X = X, Y = d$Y, W = d$A)
# overall average treatment effect
print(average_treatment_effect(cf))
# individual (CATE) predictions
head(predict(cf)$predictions)

causal_forest() 學習條件平均效果；average_treatment_effect() 給出整體 ATE。

Stata — teffects aipw

* import the sample
import delimited "causalml_sample.csv", clear case(preserve)
* augmented inverse-probability-weighted ATE
teffects aipw (Y x1 x2 x3 x4 x5) (A x1 x2 x3 x4 x5)

teffects aipw 以雙重穩健方式估計平均處置效果。

④ 假設檢驗：ML 改變了什麼、沒改變什麼

同樣的識別假設

無未測混淆、重疊／正性、一致性仍是必要的，它們來自設計、不是演算法。把因果 ML 用在有偏的設計上，只會給你一個精確、有異質性的錯答案。

誠實切分與交叉擬合

要對「資料自適應找到的 CATE」給出有效區間，要用樣本切分／誠實（一部分長模型、另一部分估效果）與交叉擬合。省略這步，彈性 ML 就會過度配適不存在的異質性。

真實世界資料的提醒

在 EHR／登錄上，Feuerriegel 等（Nature Medicine 2024）提醒：豐富特徵會誘你把好預測當因果效果、次群可能沒有重疊、選樣與缺失在個體層級的影響更嚴重。能對試驗基準驗證就驗證。

⑤ 用 AI／ML 強化：軟體與如何擴展

因果機器學習本身就是那層 AI，上面的 meta-learners 與森林就是「強化」。這裡是把它們跑起來、擴展到實務規模的工具，以及它和本工具箱其他部分的銜接。

動手做：軟體

Python，EconML（Microsoft；meta-learners、DML、因果森林、政策學習）、causalml（Uber）、DoubleML。R，grf（廣義隨機森林／因果森林）、DoubleML、rlearner。本工具箱多個方法的 ⑤「用 AI 強化」分頁，已經在跑這些想法的真實 DML／彈性輔助實例。

人機協作共同設計（HACHI）

當模型必須保持可解讀、可信任時，HACHI（Feng 等 2026，npj Digital Medicine）讓 AI 代理人與臨床專家在迴圈中協作：代理人用統計工具提出候選概念（甚至從自由文字病歷挖出），專家給回饋，最後得到一個完全可解讀的臨床預測模型。它是「在依個體層級估計行動前先建立信任」的治理／可解讀性層，而不是跳過可信因果設計的捷徑。

結論

因果機器學習是疊在本工具箱之上的自然下一層：先用一個可信的設計做識別，再讓彈性 ML 估誰受益、受益多少，配上誠實切分、交叉擬合與重疊檢查。當效果真的有異質、且你有足夠資料與重疊時，它才划算。它不是一條「不用設計、就能從髒資料得到因果答案」的捷徑。

⑥ 如果……？這個異質性是真的嗎

CATE 模型一定會畫出一幅「誰受益更多」的圖。要一直問的反事實是：如果其實沒有真正的異質性呢，或者整個效果只是 ML 估得很精準的殘留混淆呢？

如果根本沒有異質性？

彈性學習器會把雜訊變成假異質性。檢查：把 CATE 對共變項做最佳線性投影、畫校準／RATE 曲線、或單純看同樣的次群在保留樣本上會不會再出現。若「受益者」無法重現，就把平的 ATE 當成可靠答案。

如果還有殘留混淆？

ML 提升的是精度、不是識別，殘留混淆會變成一個有信心、有細節的錯 CATE。用和單一效果相同的敏感度工具對它做壓力測試（如對 ATE 算 E-value、陰性對照檢查）。在輕微未測混淆下就瓦解的發現，不是真的。

如果照它行動？

估 CATE 通常是為了一個政策（治療被預測會獲益的人）。在相信個體層級的精準分配前，先確實評估那個政策，在保留樣本上算政策價值／uplift，對照「全部治療」與「全部不治療」基準。平均預測準，不保證決策好。

真實世界證據與準實驗工具箱

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名詞表

用「隨機接種提醒」的故事看懂工具變數

把名字拆開來看：「工具變數」

為什麼不能直接比較？

工具變數的聰明之處

三種人

Complier（順從者）

Always/Never-taker（一律接受者／一律不接受者）

Defier（反抗者）

一句話總結

動手玩：外力「夠不夠力」會怎樣影響答案

先用白話想一遍

順從者比例 complier share（first-stage coefficient）

第一階段 F 統計量 first-stage F（instrument strength）

弱工具 weak instrument

IV 估計（LATE） local average treatment effect

95% 信賴區間 95% confidence interval

資料分析：跑一次完整的 IV

各種估計的比較

程式（SAS · R · Stata）：工具變數兩階段最小平方法

SAS — proc syslin 兩階段最小平方

R — AER::ivreg

Stata — ivregress 2sls

這個分析可不可信？六道體檢

AI 怎麼幫「工具變數」一把

藥方一：把很多弱外力揉成一個強外力

藥方二：讓「外力→打針」這條關係可以彎

安全帶：交叉擬合（一定要繫）

藥方一：把很多弱外力合成一個強外力

資料長什麼樣子？看著兩群人「疊加」後分開

先用白話想一遍

候選工具變數 candidate instruments

工具合成（MLIV） instrument synthesis / machine-learned IV

第一階段 F／弱工具／95% 信賴區間 recap

藥方二：讓第一階段「可以彎」

資料長什麼樣子？是一座山丘，不是一道斜坡

先用白話想一遍

彈性／非線性第一階段 flexible / non-linear first stage

禁止迴歸 forbidden regression

藥方三・安全帶：為什麼一定要「交叉擬合」

資料長什麼樣子？一條把雜訊也背起來的扭動曲線

用白話講這條鐵則

怎麼做：交叉擬合的輪替

現場示範：同一個 AI 模型，兩種用法

過度配適 overfitting

交叉擬合 cross-fitting / out-of-fold prediction

雙重／去偏機器學習 double / debiased machine learning (DML)

把所有做法擺在一起比

同一個疫苗故事，換個招式：用「滿 65 歲」這條線（RDD）

把名字拆開來看：「斷點回歸」

先用白話想一遍

銳利 RDD ＝ 結果的「跳幅」

模糊 RDD ＝ 除以「接種率跳幅」

用試驗的語言看 Sharp 與 Fuzzy：ITT／PP／IV

「視窗」要多寬？兩種講法：連續性 vs 局部隨機化

運行變數與斷點 running variable & cutoff

銳利 RD sharp RD

模糊 RD fuzzy RD

局部線性迴歸與頻寬 local-linear regression & bandwidth

互動式 RDD：拉動視窗，看「跳一下」怎麼變

資料分析：跑一次完整的 RDD

銳利／模糊估計

帶設限的存活結果（IPCW／雙重穩健）

當結果是「多久後才發生」（存活型）：AFT ＋ IPCW ＋ 雙重穩健

資料長什麼樣子？每條線是一個人的追蹤過程

① 增加維度：用 AFT 時間模型

② 處理設限：IPCW ＋ AFT 合成的雙重穩健（DR）

為什麼用 AFT（而不是風險比 HR）當乾淨的因果目標：可塌縮性（collapsibility）

程式（SAS · R · Stata）：模糊斷點回歸

SAS — 局部線性回歸

R — rdrobust 模糊 RD

Stata — rdrobust

這個 RDD 可不可信？五道體檢（和 IV 的不一樣）

AI 怎麼幫「斷點回歸」一把

藥方一：一個「不挑視窗」的估計（DML）

銳利 RDD ＝結果的「跳幅」

模糊 RDD ＝除以「接種率跳幅」

當結果是「多久後才發生」（存活型）：AFT ＋ IPCW ＋雙重穩健